脑胶质瘤分子病因及其靶向治疗的研究进展

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1、万方数据．506．全型堕兰堕盎量塾宣垄塑!!旦笙!堂笙!塑垦!!!兰型兰垫!生!!!!壁!!型￡!竺堂!墅￡：!塑!!!!：!!型!：!脑胶质瘤分子病因及其靶向治疗的研究进展裘五四刘伟国脑胶质瘤是常见的脑内恶性肿瘤．是目前中枢神经系统疾病的重点和难点【M。以手术治疗为主的包括放射治疗、化学治疗、免疫治疗和中医药等在内的综合治疗措施是目前治疗的共识卜111。即使是神经影像学等检查技术的发展和术中肿瘤视踪技术的应用．显微手术治疗仍很难保证肿瘤切除后的周围“正常”组织中无肿瘤细胞。临床上应用的分子靶向治疗在其他肿瘤中取得了较大的进展．而对脑胶质瘤

2、的靶向治疗尚在研究之中。本次研究对脑胶质瘤的分子病因和相关的分子靶向治疗药物作一综述。1胶质瘤主要分子病因随着对脑胶质瘤研究的深入．发现脑胶质瘤。尤其是恶性程度较高的胶质瘤的发生发展与脑胶质瘤原癌基因、抑癌基因等异常有密切的关系11撇m141。原癌基因主要有Ras基因、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor。EGFR)基因、c—cis基因、myc基因、myb基因、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor。VEGF)基因、细胞周期素依赖性激酶(cyclin—depe

3、ndentkinases，CDK)4基因等陋m。在人胶质瘤组织中可有1p、7q、12q、17q有原癌基因获得。以上基因可作为分子标志物和治疗靶目标。研究发现在神经胶质瘤多向生长因子(pleiotrophin，PTN)及其受体PrPzeta表达水平高于正常l·蚓。这两种分子都与中枢神经系统发育过程中的神经细胞迁移相关。并发现盯N主要对不运动基质细胞起到促使有丝分裂作用，是肿瘤细胞迁移的底物。它可引起微血管内皮细胞和胶质母细胞轻微化学趋化性和强烈的接触趋化性。这种接触趋化基金项目：浙江省自然科学基金(Y2080913)；浙江省教育厅科研基金(2

4、0070402)作者单位：310015浙江杭州，杭州师范大学附属医院神经外科(裘五四)；浙江大学附属第二医院神经外科(刘伟国)·综述·性可被相应的特异性抗体抑制。PTN水平与成纤维细胞生长因子一2密切相关，并能相互协调。Hjortlandt2-】在活检44例神经胶质瘤中发现纤溶酶原激活剂的抑制剂一I(plasminogenactivatorinhibitor—l，PAI一1)蛋白水平与肿瘤组织VEGF水平相关．PAl一1还可刺激体外神经胶质瘤细胞系D45MG的VEGF基因表达，并具有时间、剂量依赖性，同时伴有促使生长抑制DNA损伤基因(gr

5、owtharrestandDNAdamage．GADD)153、WI型胶原alphal和细胞分裂周期42基因等的转录，认为PAl一1可能是VEGF的诱导表达和未知内皮细胞增殖机制中的重要因素之一。GlinskyI驯发现脑胶质瘤中可有Bmi一1基因的过度表达，而该基因正常时主要在脑祖先细胞中表达．以促进细胞的增殖。实验证实过多的Bmi—l基因可使SHH(sonichedgehog)途径过度活化，导致脑祖细胞增殖失调，引起成神经管细胞瘤的发生和发展⋯l。原癌基因还有葡萄糖转运蛋白1基因、微管亲和力调节激酶4基因、神经纤毛蛋白1基因等123-,2

6、61。抑癌基因由于缺失、甲基化、重排等机制而失去了对异常细胞的监控能力而导致肿瘤生长。抑癌基因主要有Rb基因、p53基因、p16基因、tensin同源的磷酸酯酶基因(phosphatasetensinhomologousgene，PTEN)、多种进展期肿瘤突变基因(mutatedinmultipleadvancedcancerl，MMACl)等【727281。染色体杂合性丢失常见于1p、9p、10r,、10q、13q、22q等四。lp和19q的联合缺失在少枝胶质细胞瘤是早期分子事件。但研究表明．胶质瘤并非单基因疾病，而是多个基因的共同作用导

7、致胶质瘤的发生和发展。比较明确的是胶质母细胞瘤(glioblastomamuhiforme，GBM)是的分子改变。GBM起源的不同可分为原发性GBM和继发性GBM。原发性GBM发生时，GBM从肿瘤前体细胞直接发展而成，而继发性GBM系由低恶度星形细胞瘤万方数据全型堕兰堕堕皇塾宣!Q塑生!旦笙!堂笙!塑垦!型!型兰!!!型!!!堕鱼!!型坠!堡!!!e：!Q塑：!塑：!!盟!：!．507．(WHO分级为Ⅱ、Ⅲ级)．即星形细胞瘤一多形性成胶质细胞瘤逐渐进展而致m。两者在一般的症状、体征和影像学等临床表现无明显区别。但两者的病情发展和预后却明显不

8、同。其中主要的原因是两者的分子改变有明显的不同。原发性者参与的分子主要有EGFR、P】[’EN、p14和p16等11’1029201。约40％原发性GBM有EGFR扩增．其中l，