抗肿瘤靶向治疗研究概况

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1、■白血病■非小细胞肺癌■乳腺癌■询列腺癌■淋巴痫■黑索瘤■计懺瘤■头颈癌■宫颈癌■卵见癌■其他图12010-2015年（至2015年9月）FDA获批上市抗肿瘤新药♦化疗药物T-靶向治疗药物—A—免疫治疗药物2010年2011年2012年2013年2014年2015年抗肿瘤靶向治疗研究概况肿瘤貝有发病率高、隐蔽性强及致死率高等特点，随着全球人口不断增长与老龄化的加剧，癌症已经成为人类健康的第一杀手。肿瘤作为人类健康第一杀手，抗肿瘤药物市场自然也是全球第一人药物市场，据IMS数据显示,2014年全球用于治

2、疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用线开销,预计2020年将增长至1500亿美元。2010-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%,其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%,美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010-2014年屮国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%o2010年-2015年（截至2015年9刀）FDA批准上市的抗肿瘤新药总数为73个，抗肿瘤新药的适应症主要集中在白血病、非小细胞肺癌和乳腺

3、癌（见表1和农2）。图22010-2015年（至2015年9月）FDA获批上市抗肿瘤新药适应症FDA批准上市的抗肿瘤新药中以靶向治疗纱物为主，但口2012年开始上市批准数量已呈逐渐下降趋势。图32010-2015年（截至2015年9月）不同种类抗肿瘤药物批准上市情况对比靶向治疗1990年代开始研究，1997年首个经美国FDA批准上市的肿瘤分子靶向药物一利妥昔单抗进入临床，使BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%—跃到了89%。这类约物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂

4、量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称Z为癌症药物的第二次革命。靶向治疗是以过度表达的肿瘤细胞分了为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。当前肿瘤分了靶向药物家族不断发展壮大。按作用靶点，可将分了靶向药物分为细胞信号转导抑制剂、抗血管生成剂、凋亡激动剂和细胞周期抑制剂等。按照药物分子人小，可分为大分子和小分子化合物。依据作用靶点的多少，乂可分为单靶点和多靶点药物。（抗肿瘤肥向药物信息见表1）分了靶向药物

5、是针对影响肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管牛成以及细胞与胞外基质的相互作用的某一个蛋口质的分子，一个核井酸的片段，或者一个基因产物而设计的。这些物质与肿瘤的发生和发展明确相关，在正常组织不表达或低表达。対肿瘤细胞有高度特界性，对正常组织无损伤或损伤较轻。己上市的分子靶向药物主要针对肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体），如细胞膜分化相关抗原（CD20、CD33、CD52、CD117等），细胞信号转导分了如表皮生长因了及其受体和血管内皮生氏因子及英受体上的酪氨酸激酶，法尼基转移酶以及

6、基质金属蛋白酶等。（部分靶向药物的作用机制见表2）1.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用一作用过程①IgG抗体与靶细胞表面的抗原决定簇特异性地结合；②之后白然杀伤细胞（NK细胞）借助具表面相应的受体与结合于靶细胞上的IgGFc段结合.③活化的NK细胞释放穿孔索、颗粒酶等细胞毒物质杀伤靶细胞；④靶细胞发生细胞凋亡，抗体被肝处理。抗体IgG1YaFcyRffl(CD16)J.NK细胞泊化的卜K紺胞輕细胞靶细胞轮细胞AA———7igG与幽.胞表面相应抗原决定基特异性结合NK细挺借助KFc/RHl与结合于靶细胞上的

7、IgGFc段结合活化的NK细胞释放穿孔吿.颗粒醉等紙胞寿物压杀伤耙细腿朝细胞凋亡NK细胞介导的ADCC作用e表1抗肿瘤靶向药物信息1分类药物名称作用靶点治疗领域备注原研公司大分子药物单克隆抗体利妥昔单抗B淋巴细胞表面CD20抗原B细胞非霍奇金淋巴瘤人-鼠嵌合型IgGI罗氏曲妥珠单抗表皮生长因子受体-2转移性乳腺癌人源化IgGl罗氏吉妥珠单抗淋巴CD33抗原急性體样口血病人源化IgG4（己退市）辉瑞阿伦珠单抗淋巴CD52抗原慢性B-细胞淋巴白血病人源化IgG4拜尔替伊莫单抗（肿瘤单抗偶联物）B淋巴细胞表

8、面CD20抗原非霍奇金氏淋巴瘤鼠欣合性IgGl,做为放射性111钢和90佬的载体（利妥昔的替代）BiogenIdee泊特佐米单抗蛋白酶、B淋巴细胞表面CD20抗原多发性骨笳瘤N/A拜尔托西英单抗（肿瘤单抗偶联物）B淋巴细胞表面CD20抗原阳性滤泡非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性Ig2a,做为131碘的载体葛兰素史克西妥昔单抗表皮生长因子受体晚期转移性结肠癌人-鼠嵌合性IgGl百时美施贵宝贝伐珠单抗血管内皮生长因子直、结肠癌或胰腺癌人源化IgGl罗氏帕尼单抗表皮生