线粒体dna及其基因突变与leber遗传性视神经病关系的研究进展

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1、线粒体DNA及其基因突变与Leber遗传性视神经病关系的研究进展吴雅俊胡裕翔彭小寥吴晓蓉南昌大学第一附属医院线粒体的主要功能是通过氧化磷酸化产生ATP，为生物体提供约95%的能量，线粒体内含少量遗传物质，即线粒体DNA(mtDNA),受精时随母亲的细胞质进入受精卵，发挥遗传特性。mtDNA基因突变可改变呼吸链复合体的功能，直接影响电子传递过程或脱氧核苷(ADP)磷酸化，使ATP生成减少，能量代谢紊乱，引起耗能多的组织器官如大脑、心脏、脊髓、眼等受累，从而产生一系列症状。Leber遗传性视神经病为细胞质母系遗传病，其发生与mtDNA某些基因位点的突变有关，突变位点不固定，包括11778、3460

2、、14484三个主要原发突变位点和其他继发突变位点，患者通常仅有一个mtDNA位点的突变，也可同时合并多个位点的突变。关键词：Leber遗传性视神经病;线粒体DNA;基因突变;原发突变;继发突变;吴晓蓉(E-mail:wxr98021@l26.com)2017-06-10基金：国家自然科学基金资助项B(81360151:81760179)Received：2017-06-10Leber遗传性视神经病又名L110N或家族性视神经病，是青壮年致盲的主要疾病之一，15~35岁人群高发，平均发病年龄24岁，男性发病率高于女性，通常有家族遗传史［1，2］。LHON是一种主要累及视盘及视盘黄斑纤维的视神经

3、退行性病变，临床主要表现为急性或亚急性无痛性视力下降，双眼同时或先后发生，常伴色觉障碍、中心视野缺损及视神经萎缩，可引起多系统并发症［3,4］。LHON发病机制复杂，除遗传因素外，环境因素、糖姒病、吸烟饮酒等均为发病诱因m。Wallace等［2］研宄发现,LHON患者线粒体DNA(mtDNA)的11778位点发生突变，鸟苷酸(G)被腺嘌呤(A)替代，呼吸链上还原型辅酶I(NADHI)亚单位4(ND4)基因编码的精氨酸变成了组氨酸，首次证实LHON的发生与mtDNA基因位点突变冇关，为遗传性疾病。通常LHON患者仅冇一个mtDNA基因位点突变，少数合并两个mtDNA基因位点突变。本文就mtDNA

4、及其基因突变与LHON的关系作一综述。1mtDNA概述线粒体是一种细胞器，存在于大部分真核生物细胞内，主要功能是通过氧化磷酸化产生ATP，为生物体提供约95%的能量达1。线粒体也具有遗传将性，内含少量遗传物质，即mtDNA，受精时随母亲的细胞质进入受精卵，发挥遗传特性。人类mtDNA全长16596bp,属于细胞质DNA，有37个编码基因，参与表达呼吸链复合体的13个亚基（复合体I中的7个亚基、复合体III中的1个亚基、复合体IV屮的3个亚基和ATP合酶的2个亚基）、线粒体内的22个转运RNA（tRNA）和2个核糖体RNA（rRNA）mtDNA基因突变可改变呼吸链复合体的功能，直接影响电子传递过

5、程或脱氧核苷（ADP）磷酸化，使ATP生成减少，能量代谢紊乱，引起耗能多的组织器官如大脑、心脏、脊髓、眼等受累，从而产生一系列症状。由于mtDNA呈裸露的环形双螺旋结构，缺乏蛋白质保护和损伤修复系统，易受损突变，其突变率远高于细胞核DNA。mtDNA仅存在于细胞质屮，精子在受精过程中细胞质不能进入受精卵，故LHON男性患者的变异遗传物质无法传递给下一代，其子女均不发病，而LHON女性患者的子女均可发病，遂表现为母系遗传病。因此在运用基因检测如聚合酶链式反应（PCR）技术测定LHON患者的mtDNA序列时，最好同时提取该患者家族屮母系成员的mtDNA序列以进一步明确诊断。2mtDNA基因位点突变

6、与LHON的关系2.1mtDNA基因原发突变位点与LHON的关系约95%的LHON患者与mtDNA的三个原发突变位点突变有关，即11778、3460、14484。11778位点突变最常见，14484位点突变次之，研究表明，mtDNA基因位点11778、3460、14484突变会影响LHON患者的预后，但不影响其临床表现4%的11778位点突变LHON患者可恢复部分视力，37%〜58%的14484位点突变患者可恢复部分视力，3460位点突变患者的视力恢复情况介于两者之间。研究表明，相比于14484位点突变的LHON患者，11778位点突变患者发病早期视祌经纤维层（RNFL）水肿更严重，晚期RNF

7、L蒌缩更严重，提示预后更差M。除了上述三个主要原发突变位点外，新的突变位点不断被更新报道，至今已发现有几十个mtDNA基因位点突变与LHON发病有关［10］。2.2mtDNA基因继发位点突变与LHON的关系某些mtDNA基因突变位点可协助原发位点突变导致LHON发生，这些位点为继发突变位点，也有患者仅发生继发位点突变。现阶段研宄较多的、与LHON发病有关的mtDNA继发位点基因主要为3472、38