leber遗传性神经病变线粒体dna突变位点检测及发病机制研究

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1、南方医科大学2012级博士学位论文Leber遗传性视神经病变线粒体DNA突变位点检测及发病机制研究MitochondrialDNAMutationsDetectionandPathogenesisResearchofLeberHereditaryOpticNeuropathy课题来源：自选专业名称眼科学学位申请人田博指导教师周和政教授答辩委员会主答辩委员会成席邢怡桥教授(武汉大学人民医院)员张虹教授(华中科技大学同济医院)张明昌教授(华中科技大学协和医院)胡义珍教授(华中科技大学协和医院)姜发纲教授(华中科技大学协和医院)蔡小军教授(武汉大学中南

2、医院)艾明教授(武汉大学人民医院)论文评阅人张明昌教授(华中科技大学协和医院)蔡小军教授(武汉大学中南医院)艾明教授(武汉大学人民医院)2012年05月16日博士学位论文Leber遗传性视神经病变线粒体DNA突变位点检测及发病机制研究博士研究生：田博指导教师：周和政摘要研究背景：Leber遗传性视神经病变(Leber’SHereditaryOpticNeuropatlly，LHON)是一种因线粒体功能障碍所导致的母系遗传疾病，病变主要累及视盘黄斑束神经纤维。该病以双眼急性或亚急性中央视力丧失为主要特征，发病人群主要为年轻或成年男性。1871年，德

3、国眼科医生TheodorLeber对16个家系的55例患者，进行调查研究后，首先报告了LHON病的临床特征，同时确认该病为一种独立的遗传性疾病。在疾病早期，患者大多表现为眼底视神经炎，所以称之为Leber视神经炎；但经过较长病程后，后期患者常表现为视神经萎缩，因此该病又被称为Leber视神经萎缩。LHON病的病理机制迄今为止并未完全阐明，先后有人提出X．连锁隐性遗传、常染色体显性遗传等观点，但均不能合理得解释LHON家系的发病特点和遗传规律。后来细胞质遗传学说较好的解释了该病的发病特点。1988年Wallace找到了细胞质遗传的物质基础，即线粒体

4、DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)突变，并首先报告了【l】第一个与LHON相关的线粒体DNA突变位点11778，Wallace对9个家系进行了分子生物学检测研究后，证实了此位点位于ND4基因，并明确了线粒体DNA突变与LHON病的密切关系，从此为研究LHON的发病机制开辟了新的方向。人类完整的线粒体DNA(mtDNA)为一个包含有16569个碱基对的环状DNA分子，能够自我复制，是独立于核染色体之外的一个遗传摘要系统。线粒体DNA的2条链，所含的碱基成分不尽相同，一条为轻链，另外一条为重链，但都具有基因编码功能：共编码2类rR

5、NA、22种tRNA以及包含13条多肽链的mRNA(耳O细胞色素．B、．C，氧化酶的I、II、III亚单位，ATP酶亚单位-6、．8，以及NADH脱氧酶的7个亚单位：NDl、ND2、ND3、ND4、ND5、ND6、ND4L)。由此可见，线粒体DNA的编码基因突变，必然导致细胞的氧化磷酸化过程发生障碍，导致细胞供能不足。在Wallace的研究基础上，1991年HuoponenK等对3个芬兰家系研究后，发现了位于NDl基因的3460突变位点；JohnsDR等对来自于14个家系的先证者检查后，发现了位于ND6基因的14484突变位点【2．3】。G117

6、78A、G3460A、T14484C作为LHON的原发突变位点已被众多学者们熟知，位于编码呼吸链复合物I的基因序列，与临床中95％的LHON病例密切相关。在中国的LHON患者中，又以11778突变位点为主(90．9％)，相比之下，3460及14484突变位点在我国的LHON患病人群中，所占的比例较低【4矧。之所以认为上述3个突变位点并非人群中的多态性，而是原发性突变位点(primarymutation)，是因为这些位点单独存在即可导致患者出现LHON的临床症状。这些位点参与编码的呼吸链氨基酸，在种属进化过程中高度保守，并且正常人群中并不存在这些突

7、变。目前已经证实，上述3种原发性突变位点以外的多种线粒体DNA的单碱基点突变与LHON发病相关，这些突变位点被称之为线粒体继发性突变位点，已发现了30多个，中国人中包括3394、9438、4216等；但3种线粒体DNA原发性突变位点(G3460A、G11778A、T14484C)是导致失明的危险因素。然而，在该病发生的性别偏倚、不完全外显性、病理机制等方面，仍存在很多疑问。例如，张清炯等的研究发现，中国人携带11778位点的家系成员中并非全部受累，仅有52．3％的男性和13．8％的女性出现临床表现。但是继发性突变位点，核基因背景以及单倍体型差别等

8、理论均无法完全解释LHON的病因、临床表现以及不同家系中成员的发病特征差异。因病因和确切的发病机制未完全阐明，迄今为止对于LHON尚无有