线粒体trnathr15927ga突变与leber遗传性视神经病变的相关性研究

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1、万方数据温州医科大学硕士学位论文论文题目：缉揎佳型△三竺：里量22ZQ三△塞变量L业皇￡塑佳丝塑挫经痘銮数担差丝班塞论文答辩日期：2Q!鱼生Q墨目2Q呈万方数据温州医科大学硕士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9研究结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34分析与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯42小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45附录1⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49附录2⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯52致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54学位论文独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯63万方数据温州医科大学硕士学位论文线粒体tRNAnr15927G>A突变与Leber遗传性视神

3、经病变的相关性研究中文摘要Leber遗传性视神经病变(Leber’shereditaryopticneuropathy，LHON)是一种典型的母系遗传病，导致急性、或亚急性无痛性双侧视力损伤。作为细胞内最重要的细胞器之一的线粒体，在与LHON发生相关的ATP(adenosinetriphosphatase)、视网膜神经节细胞退行性变等重要过程中起着关键的作用。为了研究线粒体tRNA基因突变是否参与了LHON的发生，本研究对中国人群中LHON患者进行了大规模的线粒体全基因组测序筛查，发现了共5例具有母系遗传特性的携带线粒体

4、tRNATM15927G>A突变的汉族LHON家系，分别是WZ728、WZl099、WZl100、WZI107、WZl214。本研究对这5例LHON家系的临床表现、遗传学、分子生物学进行了研究。发现5例家系中先证者发病年龄分别为17、10、34、28、24岁，平均发病年龄为20．6岁，视力损伤程度也各不相同，从轻度到重度，其家系成员患病外显率分别为28．6％、16．7％、14．3％、6．7％、10．O％，平均外显率为15．3％。对5例家系成员进行线粒体全基因组测序发现，母系成员单体型分属于东亚单体型B5b2、M、z、B5

5、b2、Flc，并且他们都存在线粒体tRNATM15927G>A突变。15927位点位于线粒体tRNATM的42位点，此位点在进化中高度保守，该位点突变破坏了线粒体tRNArru-反密码子臂上高度保守的28C．42G碱基对，影响tRNA的结构和稳定性。本研究采集WZl009．III．1外周血并建立了永生化淋巴母细胞系以及成功构建了胞质杂合体。NorthernBlot印记杂交实验结果表明携带线粒体tRNATM15927G>A突变的细胞线粒体tRNATM稳态水平下降。线粒体tRNATM代谢的紊乱导致线粒体氧化呼吸链复合体损伤，

6、并影响氧化呼吸效率。其中复合体I及复合体III酶活力分别下降了66．3％(P--0．0404)、42．7％(P=-0．0151)，具有显著性差异。突变组细胞线粒体蛋白质合成下降，其中NDl下降约66．4％(P=0．0022)、ND5下降约52．8％(P=0．0040)、CtvB下降约40．9％(P=0．0380)，具有显著性差异。此外突变组细胞的线粒体产生的ATP比正常对照组细胞的线粒体产生的ATP平均降低了41．0％。综上所述，本研究对线粒体tRNATM15927G>A突变与LHON的相关性进行了深入研究。结果显示，线

7、粒体tKNATM15927G>A突变可引起线粒体万方数据温州医科大学硕士学位论文tRNATM的稳态水平下降，导致线粒体呼吸链复合体活性下降，进一步影响线粒体编码蛋白异常，致使ATP产量降低，最终导致视网膜神经节细胞发生退行性变，导致LHON。但不完全外显表明还有其他修饰因子共同作用，例如核修饰基因，表观遗传因素等。关键词：LHON；线粒体tRNATM；线粒体功能；酶活性；ATP2万方数据ThepathogenesisofmitochondrialtRNATh。15927G>AmutationassociatedwithL

8、eberhereditaryopticneuropathyABSTRACTLeber’Shereditaryopticneuropathy(LHON)isamaternallyinheriteddisorderleadingtOtheacuteorsubacute，painless，bilaterallossofce