单羰基姜黄素类似物的抗肿瘤靶点发现.pdf

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1、中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn#单羰基姜黄素类似物的抗肿瘤靶点发现*李颖博，周德敏（北京大学药学院，北京100191）5摘要：目的：研究和发现单羰基姜黄素类化合物的抗肿瘤靶点。方法：通过反向对接预测化合物潜在作用靶点。利用MTT法检测化合物对前列腺癌细胞的抑制增殖能力。利用表面等离子体共振方法检测化合物与靶蛋白的结合能力。结果：单羰基姜黄素类化合物显著抑制肿瘤细胞增殖,活性优于姜黄素。通过反向对接预测提示该类化合物的作用靶点可能是CDK2。10表面等离子体共振检测结果显示，化合物与CDK2结离常数KD值与

2、其抗肿瘤细胞增殖活性密切相关。结论：CDK2是此类单羰基姜黄素类似物的抗肿瘤潜在靶点。关键词：单羰基姜黄素类似物；抗肿瘤；靶点；CDK2中图分类号：Q5115Identificationofapotentialanti-cancertargetofmono-carbonylcurcuminanaloguesLIYingbo,ZHOUDemin(SchoolofPharmaceuticalSciences,PekingUniversity,Beijing100191)Abstract:Objective:Toidentifythepote

3、ntialanticancertargetsofmono-carbonylanaloguesof20curcumin.Methods:MTTassaywasusedtoevaluatetheanti-canceractivity.Insilicoapproachewasusedtopredictthepotentialtargets.Surfaceplasmonresponace(SPR)wasusedtoevaluatetheineractionofcompoundsandprotein.Results:Itisshowedthatt

4、hesecurcuminanaloguesdisplayedinvitroanti-canceractivitycomparableandevenhigherthanthatofcurcumin.ByPharmMappermapping,weidentifiedCDK2asapotentialtargetofthesecompounds.FurtherSPRexperiments25identifiedthatmono-carbonylcurcuminanaloguesbindtightlytohumanCDK2.Inaddition,

5、theKDvaluesoftargetcompoundsobtainedintheSPRexperimentsshowedniceconsistencywiththedockingdataandtheinvitroanti-cancerresults.Conclusion:Thesemono-carbonylanaloguesofcurcuminarepotentinhibitorsofCDK2.Keywords:mono-carbonylanaloguesofcurcumin;anticancer;target;CDK2300引言姜黄

6、素是从姜科植物根茎中提取的一类天然活性化合物，姜黄作为传统中药的应用已有两千多年的历史。姜黄素类化合物具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗抑郁、心血管保护等35作用。其中，姜黄素的抗肿瘤作用尤其受到科学家的关注。研究显示，姜黄素具有抗肿瘤谱广泛、多靶点、能够逆转肿瘤多药耐药、毒性极低等优点。然而，姜黄素结构中的β-二酮[1,2]基团使其表现出结构不稳定以及体内代谢快的特点，严重影响了其临床应用。本研究设计并合成了一系列单羰基姜黄素类似物，这些化合物的药代动力学性质得到了极大改善，且一些化合物抗肿瘤增殖作用优于姜黄素。40在设计合成的基础上，

7、我们借助反向分子对接的方法，以该类单羰基姜黄素类似物为探针，利用PharmMapperServer，在已知结构的靶点数据库中寻找可能与之结合的生物大分子，并通过数据库文献检索，预测该类化合物的可能作用靶点。在此基础上，利用表面等离子体共振方法(surfaceplasmonresponace,SPR)检测了化合物与大分子之间的结合能力，通过分基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(20130001120034）作者简介：李颖博（1983-），女，助理研究员，化学生物学.E-mail:liyb@bjmu.edu.cn-1-中国科技论文在线

8、http://www.paper.edu.cn析比较靶点结合力与抗肿瘤活性间的相关性，我们发现该类单羰基姜黄素类似物的抗肿瘤作45用靶标可能为cyclindependentkinase2（CDK2）。1材料