药物性肝损-讲课ppt课件

《药物性肝损-讲课ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

药物性肝损的治疗TreatmentofDILI上海市东方医院肿瘤血液科高勇教授

11WhatWhatisDILI?2WhyWhydoesDILIhappen?3WhatWhatarethesymptomsofDILI?4HowHowtotreatDILI?

21WhatisDILI？2WhydoesDILIhappen?3WhatarethesymptomsofDILI?4HowtreatDILI?What？

3药物性肝病，或称药物性肝损害(DrugInducedLiverInjury,DILI)，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害DILI

45流行病学

56流行病学其它肝炎90％药物性肝损害10％药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60％药物性肝损害40％药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）

6

7

89药物在肝内的代谢药物脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄胆汁排泄原形分子量＜300三相转运蛋白

9机体对药物的反应耐受Tolerators适应Adaptors敏感Susceptibles

1028January2005FDA/CDER-AASLD-PhRMAHepToxSteeringGroup11Drug-InducedLiverInjury(DILI)“tolerators”

1128January2005FDA/CDER-AASLD-PhRMAHepToxSteeringGroup12Drug-InducedLiverInjury(DILI)“adaptors”

1228January2005FDA/CDER-AASLD-PhRMAHepToxSteeringGroup13Drug-InducedLiverInjury(DILI)“susceptibles”

13药物性肝损伤的发病机制药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损伤特发性肝损伤

14直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷、斑蝥间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反药物性肝损发病机制

1516引起肝损的药物肝损害构成比（%）西药55％中草药45％203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9

16烷化剂：氮芥（如环磷酰胺）；烷基硫化物；亚硝基脲抗代谢药：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他滨抗肿瘤抗生素：阿霉素、柔红霉素、放线菌素D铂类：顺铂、卡铂拓扑异构酶抑制剂：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋门冬酰胺酶、干扰素易导致肝损伤的抗肿瘤药

171WhatisDILI？4HowtotreatDILI?2WhydoesDILIhappen?3WhatarethesymptomsofDILI?What？

1812341234前驱期症状肝外表现肝衰竭肝良恶性肿瘤临床表现

19药物性肝损的诊断为排除性诊断诊断

20药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准)①与DILI发病规律相一致的潜伏期②停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程④再次用药反应阳性③排除其它病因或疾病所致的肝损伤初次用药：5～90天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后：HC≤15天，CS/MIXED≤30天符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。HC:8天内下降≥50％(高度提示)30天内下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天内下降≥50％(提示)

21药物性肝损伤初步诊断方法(排除标准)。③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天内下降＜50%；CS/MIXED:180天内下降＜50%。

221WhatisDILI？2WhydoesDILIhappen?3WhatarethesymptomsofDILI?4HowtotreatDILI?How？

2312341234停用有关药物和可疑药物促进药物清除解毒剂肝功衰竭治疗治疗

241、膜稳定保护药物2、解毒保肝药物3、抗炎保肝药物4、植物药5、生物制剂12345药物治疗药物治疗

25必需磷脂:肝得健、易善力多烯磷脂酰胆碱:易善复膜稳定保护药物肝细胞膜的重要成分为肝细胞提供能量改善胆汁中胆固醇和磷脂的比值B族维生素可促进其作用补充肝细胞膜上的重要成分为肝细胞提供能量有助膜的修复，改善其流动性

2627膜稳定保护药物药物释出酶类大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳抗制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡修复细胞膜修复细胞膜修复细胞器膜恢复细胞功能改善细胞代谢促进解毒功能

27解毒保肝药物硫普罗宁还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸内酯抗自由基，减轻脂质过氧化参与三羧酸循环和糖代谢参与体内氧化还原过程提供巯基，清除自由基提供甘氨酸参与嘌呤环合成抗组胺作用进入体内转变为葡萄糖醛酸与毒物结合形成无毒的葡萄糖醛酸结合物鸟氨酰门冬氨酸参与肝细胞核酸合成，促进三羧酸循环加速鸟氨酸循环，增强肝脏解毒

28谷胱甘肽临床应用——急性肝炎清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性肝损伤ROOHGSHNADP+ROHGSSGNADPH+H+GSH-ReGSH-PX(H2O2)(H2O)

29谷胱甘肽临床应用——慢性活动性肝炎减轻肝细胞氧化损伤加强肝细胞解毒功能加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应预防肝纤维化

30谷胱甘肽临床应用——慢性活动性肝炎加强肝细胞解毒功能药物、毒物氧化、羟化与GSH结合肝脏细胞色素P代谢酶系直接结合小分子结合物胆汁排出大分子结合物降解后肾排出潜在致癌物的灭活清除

31转甲基反应合成辅酶A合成肉毒碱灭活雌激素转丙胺基反应合成蛋白质合成多胺类合成核糖核酸谷胱甘肽临床应用——慢性活动性肝炎加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应

32谷胱甘肽临床应用——慢性活动性肝炎预防肝纤维化氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应星状细胞激活肌成纤维细胞纤维化产生肝细胞损伤GSH––

33抗炎保肝药膜磷脂CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸胆碱花生四烯酸CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸胆碱＋甘草次酸抑制抑制脂加氧酶环加氧酶白三烯前列腺素炎症磷脂酶A2

34稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害抗炎症反应清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复原直接及间接抗纤维化作用，防止肝硬化的出现，延缓肝硬化进程植物类——水飞蓟素

35水飞蓟宾:作用于细胞膜阻断受体结合水飞蓟宾整合于肝细胞膜中(稳定作用)

36rRNAmRNAtRNA核糖体蛋白质RNA-聚合酶ARNA聚合酶BRNA-聚合酶C遗传信息合成核糖体活化氨基酸细胞核DNA细胞质水飞蓟宾细胞代谢促进再生过程改善功能水飞蓟宾：促进蛋白质的生物合成

37生物制剂利胆药物能量合剂辅酶A、辅酶Q10……其他药物

38THANKS!上海市东方医院肿瘤血液科高勇