教学讲稿药物性肝损

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1、药物性肝损Drug-inducedliverinjury（DILI)上海南京军区肝病研究中心陈成伟当前，药品+保健品>3万种食品添加剂和环境污染物3万种人类暴露于6万种以上化学物质威胁中肝脏是药物代谢主要脏器和药损主要靶器官应注意日本调查2001～2002的1016名药肝,减肥和保健药占262例，死亡4例，另2例经肝移植后存活。DILI占药物不良反应6%约占黄疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类消炎药。是药物上市后被撤回的最常见原因。未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁）

2、警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DiliEurJClinPharmacol2005,61:135一、肝脏的药物代谢药物体内代谢分3个相1相：非极性（脂溶性）经氧化、还原、水解极性（生成-OH，-NH2，-COOH，-SH基）（生成中间代谢产物）2相：极性生成物与体内极性化合物结合形成水溶性高的易排汇产物3相：转运分泌，由胆汁排泄药物代谢激活（第1相反应）修复机制CYP450细胞凋亡细胞死亡遗传因素脂质过氧化膜功能损害活性中间体共价结合蛋白质酶功能损害细胞坏死环境因素蛋白质获得抗原性变态反应灭活、解毒核酸基因突变癌变·致畸（第2相反应）谷胱甘肽S转移

3、酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶稳定代谢物药物代谢激活和脏器损害中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制有些部份剂量依赖性，如氯丙嗪和异烟井发生率为0.5%～2%特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，不可复制分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状(1～8周,甚至停药后3～4周出现)代谢性:与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）有时发病机制重叠二、药物性肝损害机制(一)免疫特异质树突状细胞：MHCⅠTCL细胞损伤MHCⅡBL抗加合物抗体抗体/补体依赖性细胞毒细胞损伤（二）代谢特异质：药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积。特征为：（1）多数给药时间较长出现

4、,不伴过敏症状（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。CYP在微粒体和线粒体,其酶还原后吸收峰为450nm，故命名为CYP450。CYP分家族，亚家族和酶个体三级依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分≥40%归于一个家族如CYP1≥55%列入同一亚家族如CYP1A同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1*1表示野生型*2以上表示变异型变种（等位基因）如CYP2C19*1～CYP2C19*6人类CYP已发现有28种1、CYP表示法及遗传多态性CYP的遗传多态性CYP亚族遗传多态性（a）CYP1A2不明CYP2A6有（CYP2A6*1~CYP2A6*3）CYP2C9有（CYP2

5、C9*1~CYP2C9*3）CYP2C19有（CYP2C19*1~CYP2C19*6）CYP2D6有（CYP2D6*1~CYP2D6*21）CYP2E1不明CYP3A4不明UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶Gilbert和Crigler-Najjar综合征，均是UGTIAI基因异常结合障害形成黄疸NAT（N-乙酰基转移酶）NAT2活性低下，异烟异肝损发生率非常高，且有重症化倾向3、其它（2相）酶的遗传多态性（三）氧应激两种机制均与氧应激有关氧原子(O)氧分子（O2）超氧化阴离子（O-2·）自由基：含有一个或多个不配对电子的原子或原

6、子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。呼吸链（线粒体）CYP（微粒体）黄嘌呤氧化酶（微粒体等）紫外线过氧化物岐化酶SOD硫氧还蛋白（还原型）过氧化氢酶谷胱甘肽（还原型）谷胱甘肽过氧化物酶谷光甘肽（氧化型）脂质过氧化硫氧还蛋白（氧化型）ROS产生和清除系统，为清除系统O2-·在ROS中处最上游地位，可氧化NO产生损伤作用很强的ONOO-与氧应激有关的肝病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝启动因子中毒与药物性肝病氧

7、应激形式AIH、PBC、PSC中心靶位移植肝缺血再灌注细胞对氧应激反应肝癌提示：除病原学治疗外，抗氧化剂应用有协作用。药物性肝病的危险因子遗传因素：药酶遗传多态性剂量和持续时间和既往药物不良反应史年龄：老年（49Y已发生异烟肼肝损）幼儿（无味红霉素肝损）女性(尤易引发急性肝衰，AAP诱导占67%～74%)合并用药（如异烟肼加利福平）妊娠嗜酒已有肝病和营养不良炎症应激免疫功能紊乱(HIV/AIDS,SLE)1、对乙酰氨基酚（PAPA）通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合过量由CYP2E1和3A4、

8、1A2、2A6氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌