药物性肝损伤_最全

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1、药物性肝损伤drug-inducedliverinjury药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。定义流行病学国外报道药物性肝损伤：1、占整个药物不良反应的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占暴发性肝衰竭的10％～25％。病因上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤的可能。临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中

2、草药。由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损伤的20％～30％。发病机制1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用分析与肝损伤有关的蛋白，寻找用于肝损伤诊断和防治的生物标志物目前，蛋白质组学技术已应用于现有已知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究中。从查阅到的文献的数量来看，目前蛋白质组学

3、在肝损伤本质研究中的应用以DILI为主，其次为CCl4肝损伤。蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例：VanSwelm等将对乙酰氨基酚(PAPA)以0～350mg/kgip小鼠，收集给药24h内尿液，采集24h时血样.PAPA剂量达到275mg/kg及其以上时，血浆丙氨酸转氨酶(ALT)显著升高(P＜0.0001)，肝小叶中心坏死;进一步基于蛋白质组学技术对采集的尿液进行分析后发现，PAPA引起了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和钙调蛋白(CaM)3种新型蛋白表达的显著升高，表明尿SOD1，CA3，CaM可作为PAPA致DILI的新型生物标志物。实例2

4、Wang等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类生物碱isoline，通过血清生化指标检测和病理切片观察isoline的急性肝损伤，抽提肝组织蛋白做双向凝胶电泳(2-DE)分析差异表达蛋白，进而通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术鉴定，差异表达蛋白，结果显示，isoline110mg/kg引起了小鼠血清ALT，天冬氨酸转氨酶(AST)显著升高和肝组织病理性损伤，表明isoline引起了DILI;利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发现并鉴定了13个差异表达蛋白点，并证实其中有9个蛋白参与了isoline致小鼠DILI的氧化应激性损伤过程或肝细胞

5、内能量代谢过程。研究现状及策略1.广度与深度：研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标志物描述性展示应一步通过对其他组织(或尿、胆汁、线粒体等)蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的广度;在此基础上，进一步考察多个生物标志物之间的相互作用如何关联，从而增强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的深度。2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探讨等。下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质研究中的应用力度。可以先从当前公认的保肝药物着手

6、，探讨其蛋白质组机制;在此基础上，开展不为人熟知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药物的科学应用提供更深入更全面的科学依据。中毒性肝损伤免疫介导性肝损伤有可预见性不可预见性呈剂量依赖无明显剂量相关性动物实验可以复制动物实验不可以复制发生率高发生率低病程长病程短药物性肝损伤的机制DILI发生的一般机制1.药物自身性质（毒性）2.个体的易感性---根据药物的初始损害分类,一般分为固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过敏性肝毒性和非过敏肝毒性。三步损伤模型2009年,Russmann等提出1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线粒体和(或)

7、特定的免疫反应；2.初始损伤可导致线粒体通透性转换(mitochandrialperabilitytransition,MPT)的发生;3.MPT依赖于ATP的获得性导致细胞坏死或凋亡.1.细胞毒性的初始机制包括:直接细胞应激,直接线粒体损伤和特异性免疫反应.(氧化应激，谷胱甘肽耗竭，介导特异性免疫反应，等等）不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机制的具体模式相关。一个简单的药物可能有几个初始的损伤机制。这些初始的特异损伤机制作为/上游事件(upstreamevent),接下来,他们会导致由先天免疫系统参与的非特异的/下游事件(downstreameve