药物性肝损伤相关问题备课讲稿.ppt

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1、药物性肝损伤相关问题药物性肝损伤的病因?可预测性肝损伤诱导可预测性肝损伤的药物一旦被应用后对多数人都可造成肝损害，通常呈剂量依赖性。代表性药物：乙酰氨基酚（扑热息痛）:>10-20克/日环磷酰胺甲氨蝶呤环孢菌素胺碘酮可卡因溴酚酸烟酸……不可预测性药物性肝损伤发生的本质在于患者自身，而不在于药物。药物只在特殊个体激发特异性免疫反应而诱发肝脏病理损伤。代表性药物：异烟肼:一般病情不重，仅1%患者可发生较严重的肝坏死。非甾体类抗炎(NSAID)调脂药抗生素抗癫痫药……不可预测性肝损伤药物性肝损伤的发病机制?药物在１相反应中的细胞色素Ｐ450（CYPs）酶系对药物的代谢具有双重性，既可解毒

2、也可增加药物的毒性。该酶系可在某些药物的影响下被抑制或诱导。解毒酶被抑制药物或其代谢产物在体内蓄积增强毒性的酶被诱导肝损伤一、药物代谢异常机制（１相反应）当2相反应中的还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响药物毒性代谢产物的生物转化，进而产生肝毒性。一、药物代谢异常机制（２相反应）二、药物介导的免疫损伤机制激活针对肝细胞或胆管细胞的免疫反应生化药物肝脏蛋白成分生化药物p450药物代谢产物抗原肝脏免疫病理损伤CYPs（P450-药物加合物）遗传基因上的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异，最终反映在药物代谢上的多态性。三、遗传因素在药物性肝损伤中的作用胆汁酸转运系统

3、四、药物介导胆汁酸转运系统的损伤除代谢功能外肝细胞是一种有极性，可分为血窦面和毛细胆管面并具有分泌功能的上皮细胞。某些药物可通过影响肝细胞转运蛋白和机械动力系统，使胆汁酸的转运和分泌受到影响，导致胆汁淤积性肝损伤。老年人及严重营养不良者对药物的代谢能力下降;女性较男性易发生药物性肝病;合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎时更易出现药物性肝病;不可预测性肝损伤的发生与患者肝功能状况不相关!五、年龄、性别以及其他因素对药物代谢的影响药物性肝损伤的临床分型?药物性肝损伤的临床分型药物性肝损伤的机制不同，其诱导的病理损伤以及临床特征复杂多样。多数药物诱导：急性肝损伤部分药物诱导：亚急性、慢性或脂肪

4、性肝损伤;少数药物诱导：非干酪样肉芽肿、肝静脉纤维性闭塞、肝紫癜、脂褐素沉积，甚至还有诱发肝癌、胆管细胞癌以及血管肉瘤等。急性药物性肝损伤的临床分型依据R值可将急性药物性肝损伤进行分型：肝细胞型：R≥5胆汁淤积型：R＜2混合型：R2～5R值=血清（ALT/ALTULN）÷（ALP/ALPULN）何时停用引起肝损伤的药物以及如何避免药物激发??何时停用引起肝损伤的药物？停用引起肝损伤药物的标准：1、ALT或AST＞8×ULN;2、ALT或AST＞5×ULN持续2周;3、ALT或AST＞3×ULN同时伴有胆红素＞2×ULN或凝血酶原时间延长＞1.5倍时;4、ALT或AST＞3×ULN并

5、伴有进行性加重的乏力、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多＞5%。通常不能对ALT或AST＞5×ULN的患者再采用同一药物或同一生化家族的药物以避免再激发。除非患者可以从治疗中显著获益或别无其他选择，并已明确将再次应用的药物并无严重肝损伤的危险性。如何避免药物再激发?谨慎同时使用对药物代谢酶具有诱导或抑制作用的药物CYPs酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑CYPs酶系诱导剂：利福平、地塞米松、奥美拉唑、巴比妥酸盐等。药物治疗相关问题?一、还原型谷胱甘肽（GSH）药物1相反应2相反应细胞色素Ｐ450（CYP450）酶系还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等分子上的活性-SH基参与抗氧化等多重

6、生化反应，促进药物的代谢和炎症的恢复。增强水溶性促进药物的生物转化二、N-乙酰半胱氨酸（NAC）是细胞内还原型谷胱甘肽的前体，当补充外源性N-乙酰半胱氨酸时可促进谷胱甘肽在肝细胞内的生物合成。由于该药为脂溶性，分子量小于谷胱甘肽，故较外源性谷胱甘肽更易进入肝细胞内而发挥更好的治疗作用。三、Ｓ-腺苷蛋氨酸（SAMe）SAMe通过转甲基和转硫基而发挥作用。转硫基作用：生成谷胱甘肽，促进药物的生物转化。转甲基作用：可增加膜磷脂的生物合成，增强K+-Na+ATP酶的活性，加快胆汁酸的转运，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。UDCA的作用机制抗细胞凋亡抑制肝及胆管上皮细胞上HLAⅠ、Ⅱ类分子表

7、达免疫调节促进胆汁分泌抑制线粒体膜上线粒体通透性通道的开放不依赖于磷脂结构的直接保护机制竞争性抑制内源性胆汁酸的吸收四、UDCA治疗药物性肝病的机制减少毒性胆盐对肝细胞膜的破坏细胞保护效应激活和调节糖皮质激素受体UDCA的免疫调节效应1、抑制肝及胆管上皮细胞MHCⅠ、Ⅱ类分子表达2、激活和调节糖皮质激素受体甘草酸在机体内通过水解生成葡萄糖醛酸和甘草次酸。葡萄糖醛酸促进药物在2相反应中的生物转化。甘草次酸分子结构与类固醇激素相似，可通非特异性抗炎作用，抑制药物介导的免疫