药物性肝损伤word版本.ppt

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1、药物性肝损伤的诊治病案45床王春红女41岁主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线均未查见癌。免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+—++)、Her-2（-）、ki-67约30%（+）术后给予CE方案化疗第1周期化疗结束后肝功能正常第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT128U/LAST64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT89U/LAST47U/L，遂给予第2周期化疗出院目前第3周期入院后查ALT197U/LAST86U/L，暂停化疗，给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽

2、保肝治疗一、药物性肝损伤概述肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。引起DILI的药物药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和

3、保健品引起的DILl均在20％左右。5对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的ALT升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意DILI可在用药后5～90天出现首发症状。发病机制1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。4、长期饮

4、酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。药物在肝内的代谢药物脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄原形分子量〈300三相转运蛋白现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成一、代谢异常细胞色素P450酶系是肝脏药物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的影响有双重性，既解毒又增加

5、药物毒性。其机制包括：1.各种原因致CYP450酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性；2.CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与大分子物质共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用；3.机体针对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所组成的复合物产生抗体。二、线粒体损伤导致线粒体膜通透性改变或破裂破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增加及糖异生减少药物代谢产物（活化氧、活化氮及其他活性物质）引起线粒体DNA损伤三、免疫损

6、伤某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量炎性介质，引起的肝脏损伤，药物还可以通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，称为特异质型肝损伤四、遗传因素遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异。发病机制药物毒性代谢物肝损害（固有型肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化肝毒性药物（特异质型肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝免疫损伤毒性损伤13发病机制固有型肝毒性特点：短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型可预测,发病率高14发病机制特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性有关很难复制

7、模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅少数患者产生肝损伤不可预测15药物性肝损伤的类型急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤临床表现急性DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其

8、他肝外器官损伤的表现17急性肝损伤的分型的诊断标准肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高；临床诊断标