替加环素用药时机与方法(刘进)课件

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替加环素临床用药时机及用药方法浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进

1CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。近年来，由于社会人口老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因，CAP的诊治面临许多新问题。2013一、替加环素与重症CAP

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6CAP患者的病原学构成与严重度的关系社区获得性肺炎根据病情分级、分层，依据治疗地点病原体分布情况有所不同，致病菌类型复杂多样门诊无基础疾病患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、军团菌、肺炎链球菌（PRSP）、军团菌、呼吸道病毒、肠杆菌科细菌、非发酵菌（具备相应危险因素)、MRSA、混合感染肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、呼吸道病毒、混合感染有基础疾病住院(非ICU)患者住院(ICU)患者2011年《急诊成人社区获得性肺炎诊治专家共识》

7替加环素对其他常见耐药菌保持高敏感性依据美国FDA的MIC判断标准得出替加环素对常见耐药菌抗菌活性达96%以上AntimicrobAgentsChemother.2012;56(3):1452-7替加环素的抗菌活性(%)2006-2010年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，共收集7793株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌药物的耐药监测

8在我国，CA-MRSA所致CAP截止目前仍很少见。一般社区皮肤软组织MRSA感染率要远高于呼吸道，而CA-MRSA引起的皮肤软组织感染也只占3%左右。WangH,etal.PLoSONE.2012;7(6):e38577

9Tigecycline:anextendedbroad-spectrumStaphylococci(incl.MRSA,VISA,VRSA)Enterococci(incl.VRE,LRE)Streptococci(incl.PRP)ListeriaCorynebacteriumEnterobacteriaceae(incl.ESBL,AmpC,MBL)Acinetobacter(incl.MDR)S.maltophiliaH.influenzaeMoraxellaPasteurellaNeisseriaCampylobacterAtypicalsLegionellaMycoplasmaChlamidiaM.fortuitumNOTActiveProteusspp.P.aeruginosaAnaerobes

10重症社区获得性肺炎（SCAP）的诊断标准1.中华医学会呼吸病学分会.2013;20(20):11-15.2.MandellLA,etal.ClinInfectDis2007;44(suppl):S27-72.

11替加环素治疗重症及伴随其它基础疾病CAP患者疗效临床治愈率(%)22/2214/2134/3528/3726/3223/30TanaseanuCetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2008;61:329-338.

12如果患者的CAP非常严重，甚至有致死的可能性，特别是合并以下情形，可以将替加环素作为首选：有感染MRSA的可能性混合感染为老年复杂患者SimoneGattarello,etal.Chest.2013Dec26.

13二、替加环素与复杂性腹腔内感染（cIAI）是指感染扩展播散超过空腔及内脏脏器到达腹腔内，并引起腹膜炎和/或脓肿形成一种特殊类型的感染。WorldJournalofEmergencySurgery2013,8:3常见的病症弥漫性或局限性化脓性腹膜炎阑尾穿孔或阑尾周围脓肿胃十二指肠穿孔24小时内未手术者外伤性小肠或结肠穿孔24小时内未手术者非外伤性小肠或结肠穿孔腹腔脓肿腹部手术后腹腔内感染

14ClinicalInfectiousDiseases2010;50:133–64院内复杂性腹腔内感染病原菌病原菌患者%（n=1237）兼性需氧革兰阴性菌（66%）大肠埃希菌71克雷伯菌属14铜绿假单胞菌14奇异变形杆菌5肠杆菌科5厌氧菌（23%）脆弱拟杆菌35其他拟杆菌属71梭菌属29普雷沃登菌属12消化链球菌属17梭杆菌属9真杆菌属17革兰阳性需氧菌（11%）链球菌属38粪肠球菌12屎肠球菌3肠球菌属8金黄色葡萄球菌43项有关院内复杂性腹腔内感染抗菌药物研究的随机前瞻性试验中分离到的病原菌包括1237例微生物学确诊的感染混合感染54%

15替加环素治疗不同疾病类型的cIAI复杂性阑尾炎复杂性胆囊炎腹腔脓肿肠穿孔复杂性憩室炎胃/十二指肠穿孔腹膜炎其他23426326270697440355145382951402330324223232525161818202335n=治愈率(%)N=替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率95%CI：1.1%(6.8%to4.6%)95%CI：2.5%(6.4%to11.4%)95%CI：0.7%(17.0%to18.8%)95%CI：2.0%(17.0%to21.8%)95%CI：0.4%(22.1%to21.7%)95%CI：0.0%(20.6%to20.6%)95%CI：1.1%(27.4%to23.8%)95%CI：6.7%(56.6%to60.0%)BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.

16替加环素治疗重症cIAI—临床疗效治疗成功率(%)替加环素有效治疗重症腹腔内感染，治疗成功率达75%201/267n=71n=129164/21516.EckmannCetal.Chemotherapy.2011;57:275–284

17权威指南推荐替加环素治疗cIAI指南指南推荐IDSA指南推荐替加环素单药治疗成人cIAI40版《热病》推荐替加环素治疗以下感染性疾病疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌南非《替加环素合理用药指南》推荐替加环素治疗成人cSSSIs和cIAIs2011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.GilbertDNetal.热病.40版，2010BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394..EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.

18替加环素被推荐用于第三类型腹膜炎的初始经验性治疗诊断可能病原体初始治疗证据级别推荐力度充分的手术和初始抗菌治疗后持续的腹膜炎肠杆菌科(肠球菌)(葡萄球菌)厌氧菌MRSA，VREESBL假单胞菌属念珠菌属亚胺培南-西司他丁美罗培南酰氨基青霉素/BLI替加环素厄他培南头孢曲松+甲硝唑见耐药菌推荐意见见真菌推荐意见222244AAAABBEckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.

19腹腔内感染治疗指南患者情况推荐的抗菌治疗CA,胆道外,稳定,无ESBL（+）菌感染的危险因素阿莫西林/克拉维酸，或环丙沙星+甲硝唑CA,胆道外,稳定,存在ESBL（+）菌感染的危险因素厄他培南或替加环素CA,胆道外,危重,无ESBL（+）菌感染的危险因素哌拉西林/他唑巴坦CA,胆道外,危重,存在ESBL（+）菌感染的危险因素亚胺培南或美罗培南+/-氟喹诺酮类CA,胆道,稳定,无ESBL（+）菌感染的危险因素阿莫西林/克拉维酸，或环丙沙星+甲硝唑CA,胆道,稳定,存在ESBL（+）菌感染的危险因素替加环素CA,胆道,危重,无ESBL（+）菌感染的危险因素哌拉西林/他唑巴坦CA,胆道,危重,存在ESBL（+）菌感染的危险因素亚胺培南或美罗培南+/-氟喹诺酮类稳定的医院获得性腹腔内感染哌拉西林+替加环素+氟喹诺酮类危重的医院获得性腹腔内感染亚胺培南或多利培南+替考拉宁+棘白菌素哌拉西林+替加环素+棘白菌素WorldJournalofEmergencySurgery2013,8:3

20三、替加环素与MDR、XDR不同类型肺炎的MDR菌检出率P＜0.001P＜0.001Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR菌的检出率(%)

21耐药肠杆菌科细菌检出率Mohnarin2011-2012产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别为68.2%和43.7%CHINET2013大肠埃希菌、克雷伯菌属和奇异变形杆菌中产ESBLs菌株的检出率分别为54.0%、31.8%和16.5%4

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23当今对MDR肠杆菌科临床有效抗生素的认识PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯类酶抑制剂复合剂头孢他啶、头孢吡肟头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类替加环素NDM-1—

24产ESBL大肠埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥12889.75.15.3阿莫西林/克拉维酸87016320.25to≥6421.142.536.3头孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6头孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5头孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亚胺培南1430.250.5≤0.06to897.90.71.4左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美罗培南727≤0.060.12≤0.06to≥3296.41.22.3米诺环素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加环素8700.250.5≤0.008to499.80.20.0对产ESBL大肠埃希菌的体外抗菌活性比较AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29

25产ESBL肺炎克雷伯杆菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥12889.24.46.5阿莫西林/克拉维酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3头孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1头孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5头孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亚胺培南4930.51≤0.06to≥3295.92.61.4左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥1678.23.118.8美罗培南2311≤0.060.5≤0.06to≥3294.31.93.8米诺环素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加环素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29对产ESBL肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较

26Mohnarin2011-2012大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对替加环素高度敏感李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.

27Mohnarin2011-2012ESBLs阳性大肠和肺克对替加环素的敏感率高敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.

28院内获得性肺炎抗生素选择AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83

292013年浙医二院CRE的检出率

30在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者死亡的重要原因EnterococcusStaphylococcusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacterFaecium（屎肠球菌）Aureus（金黄色葡萄球菌）pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Baumannii（鲍曼不动杆菌）Aeruginosa（铜绿假单胞菌）species(肠杆菌属)肠杆菌科耐药已成为全球关注的焦点Closridiumdifficile（难辩梭菌）Enterobacteriaceae（肠杆菌科细菌）ESCAPE

31碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对替加环素高度敏感碳青霉烯不敏感革兰阴性菌对替加环素的敏感率＞80%碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116敏感率%一项2009-2010年回顾性研究，收集中国11个城市15家医院临床常见多重耐药菌938株，根据FDA折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312.

322013年我院肠杆菌科细菌耐药率与敏感率

33SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259

34PDR-肺克/大肠多粘菌素替加环素亚胺培南/美洛培南剂量/输注时间磷霉素氟喹诺酮（肺克）氨基糖苷联合用药替加环素+多粘菌素替加环素+磷霉素替加环素+氨基糖苷类替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类+氨基糖苷类碳青霉烯类+多粘菌素碳青霉烯类+喹诺酮类联合用药DiagnMicrobiolInfecDis.2013,75(2):115-20.目标治疗

35MDR菌的菌种分布一项对某院ICU中MDR菌感染患者的回顾性分析显示，MDR菌种主要为MRSA、鲍曼不动杆菌、ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等其中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率分别为21.0％，35.8％和46.4％，呈上升趋势姚源等.中华护理杂志.2012;18(24):2892-2894.

36近几年我国耐碳青霉烯类Ab检出率迅速上升2005-2011年CHINET耐药监测显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药率呈逐年上升趋势

37抗菌药物判断标准MIC范围MIC50MIC90R%SR美罗培南≤2≥88-64166490.6亚胺培南≤2≥84-128166490.6多立培南≤2≥816-1283264100头孢吡肟≤8≥324-128326469.8头孢他啶≤8≥324->12864>12892.5头孢哌酮/舒巴坦≤16/8≥64/324->128326432.1哌拉西林/他唑巴坦≤16/4≥128/416->128>128>12894.3阿米卡星≤16≥641->128>128>12886.8环丙沙星≤1≥4≤0.06-128646496.2替加环素≤2≥80.25-8447.5多黏菌素E≤2≥40.5-640.521.9多黏菌素B≤2≥40.5-64113.854株CR-AB抗菌药物敏感性（%）中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2013年）

38碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对替加环素高度敏感碳青霉烯不敏感革兰阴性菌对替加环素的敏感率＞80%碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116敏感率%一项2009-2010年回顾性研究，收集中国11个城市15家医院临床常见多重耐药菌938株，根据FDA折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312.

39Mohnarin2011-2012鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.米诺环素哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟亚胺培南美罗培南帕尼培南阿米卡星替加环素粘菌素

40ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.

412013年我院非发酵菌耐药率与敏感率

42药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（国外）头胞哌酮/舒巴坦单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP或MP1gq8h或q6hCNS中MP可加至2gq8h米诺环素、多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类（丁卡）联合15~20mg/kg/d（国外）0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常加至0.8/d多粘菌素E单用/联合2.5~5mg/kg/d或200~400万u，分2~4次替加环素单用/联合100mg首剂，以后50mgq12hHAP2000增加剂量利福平联合10mg/Kgq12h目标治疗鲍曼不动杆菌中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85

43XDR-AB感染抗生素选择常见感染--VAP术后腹腔感染--ICU重症病人上述病人--血流感染治疗替加环素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）无上述药物时，可选用本单位敏感性最高的不同类药物大剂量联合应用，如：下述抗菌药大剂量、延长滴注时间、联合头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类——为核心磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平——联合碳青霉烯类+头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦+氨苄西林/舒巴坦合用丙球？Drugs2013;670:351-368

44替加环素是治疗CR/XDR-AB的主要抗菌药物药物剂量(正常肾功能状态)优点缺点仍待解决问题多粘菌素5mg/kg/d首剂量，随后5mg/kg/d；分2~3次给药主要治疗方案，可联合其他药物治疗肾毒性；初始治疗时血药浓度低；主要通过脂类A修饰耐药如何优化剂量提高疗效？如何优化联合治疗方案中其他药物选择？替加环素联合或单药治疗时，初始为100mg，后50mgq12h抗菌谱广、体外抗菌活性好血药浓度低、抑菌作用MIC与临床疗效的相关性；如何优化联合治疗/剂量？磷霉素4gq12h(RCT研究)；联合治疗中可能需用高剂量杀菌作用；患者相对耐受性好无静脉剂型；单药时抑菌浓度低；较难测定MIC值未有大型研究证实联合治疗时患者能获益？利福平联合治疗时,600mgq12h或qd抗菌谱广，无肾毒性单药使用时可快速导致耐药；存在药物相互作用；可能存在肝毒性RCT研究显示：联合治疗时总体获益低舒巴坦单药或联合时，3~9g/d(氨苄西林/舒巴坦9~27g/d)通常与氨苄西林联合使用，相对价格昂贵耐药性增加；部分地区未上市MIC的临床疗效相关性；如何优化剂量万古霉素联合多粘菌素时10-15mg/kgq12h治疗与多粘菌素协同作用强；常为脓毒血症经验性治疗方案潜在增加肾毒性；无前瞻性研究证实临床疗效优化剂量和疗程；多粘菌素耐药患者临床疗效ViehmanJA,etal.Drugs.2014;74(12)：1315-33.

45早期恰当抗菌治疗方案(采用具有抗菌活性的抗菌治疗方案)能有效降低耐药鲍曼不动杆菌重症感染(如重症脓毒血症和脓毒血症休克)患者的死亡率目前已有研究证实：治疗CR-AB感染时，若不及时采用恰当的抗菌治疗方案，将显著增加患者死亡风险ViehmanJA,etal.Drugs.2014;74(12)：1315-33.早期恰当方案在治疗CR/XDR-AB具有重要价值

46菌种(n)MICrangeMIC50MIC90S％克雷伯菌属(3020)0.25199ESBL(-)(2039)0.250.599ESBL(+)(981)0.06-≥40.5198美罗培南敏感(2807)0.25199美罗培南耐药(213)0.5198不动杆菌属(1377)≤0.03-≥41292*美罗培南敏感(412)≤0.03-≥40.25297*美罗培南耐药(965)0.06-≥41490*嗜麦芽窄食单胞菌(362)0.12-≥40.5292**MIC≤2mg/LSaderHS,JonesRN.DiagnMicrobiolInfectDis2013;76(2):217替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2012）n=22005

47替加环素体外药敏检测推荐流程图王辉，俞云松等.中华检验医学杂志.2013;7(36):584-587.

48国外研究显示，2004-2012年间，MRSA对替加环素的敏感率达99.82%替加环素对MRSA保持高敏感性n=12n=595n=11746MRSA对替加环素的敏感率(%)一项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学/药效学进行调查分析SteinGE,BabinchakT.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Apr;75(4):331-6.

49替加环素对VRE具有高敏感性VRE对替加环素的敏感率为100%来自2004年TEST耐药监测，对11个国家40个研究中心的4659株革兰阴性菌监测耐药情况HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):215-227对替加环素的敏感率(%)

5051细菌受试株数MIC范围MIC50MIC90S%R%MRSA2140.06-10.250.592.5MSSA2700.06-10.250.592.5粪肠球菌（含1株VRE）1770.03-0.250.060.1251000屎肠球菌（含30株VRE）1910.03-0.250.060.1251000A组化脓链球菌910.06-0.250.1250.1251000B组无乳链球菌1520.06-0.250.1250.1251000G组链球菌17）0.06-0.250.250.251000PRSP220.03-0.060.030.061000PISP16≤0.015-0.060.030.061000PSSP181≤0.015-0.060.030.031000替加环素对革兰阳性菌1314株的药敏试验中国CHINET资料2011

51替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1)病原体抗菌药物证据级别推荐力度MRSA替加环素利奈唑胺达托霉素万古霉素磺胺甲基异恶唑23444AACBCVRE替加环素利奈唑胺23AA产ESBL(大肠埃希菌、克雷伯菌属)亚胺培南美罗培南厄他培南替加环素酰氨基青霉素/BLI33332AAAAAEckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.

52替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2)病原体抗菌药物证据级别推荐力度假单胞菌属亚胺培南美罗培南达托霉素酰氨基青霉素/BLI头孢吡肟氨基糖苷类环丙沙星左氧氟沙星44444444AAAAABAA不动杆菌属粘菌素E替加环素24AA产碳青霉烯酶菌种(如KPC)替加环素粘菌素E44ABEckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.

53四、替加环素与HAP、VAP、血流感染、中枢感染2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案SongJH,etal.AmJInfectControl.2008May;36(4Suppl):S8.

542013年VAP指南：MDR菌目标治疗方案中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013,52(6):524-543.MDR菌推荐抗菌治疗方案产ESBL肠杆菌β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)碳青霉烯类(亚胺培南等)替加环素鲍曼不动杆菌含舒巴坦的β-内酰胺类复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦等)或碳青霉烯类(亚胺培南等)可联合氨基糖苷类(如阿米卡星)或替加环素或喹诺酮类或多粘菌素EMRSA利奈唑胺或糖肽类(如万古霉素、替考拉宁)替加环素

55患者存活概率随访时间(天)患者存活概率随访时间(天)耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染不恰当抗菌治疗方案恰当抗菌治疗方案亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌感染与对IS-AB*感染菌血症相比，IR-AB#感染的患者30天存活率显著降低(30%vs.75%，P<0.001)与早期恰当抗菌治疗方案相比，非恰当抗菌治疗方案30天存活率显著降低(80%vs.45%，P<0.001)*IS-AB：亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌；#IR-AB：耐亚胺培南鲍曼不动杆菌早期初始恰当治疗方案能有效提高CR-AB血流感染存活率LeeYT,etal.ClinInfectDis.2012;55(2):209-15.

56患者存活概率随访时间(天)患者存活概率随访时间(天)25＜APACHEII≤35APACHEII≥35不恰当抗菌治疗方案不恰当抗菌治疗方案恰当抗菌治疗方案恰当抗菌治疗方案早期恰当治疗方案是独立减少患者死亡率的因素(OR=0.22;95%CI:0.01–0.50;P<0.001)，尤其与患者的APACHEII评分有关APACHEII≥35分时，患者的临床治疗获益更多(OR=0.06;95%CI:0.01–0.25)25分＜APACHEII≤35分时，患者的临床的死亡风险(OR=0.16;95%CI:0.07–0.37)早期恰当治疗方案能有效提高血流感染存活率，尤其重症感染患者(APACHEII≥35)获益更多LeeYT,etal.ClinInfectDis.2012;55(2):209-15.

57炎症肿瘤脑损伤如脑缺血、脑缺氧再灌注损伤脑外伤和蛛网膜下腔出血血管性脑水肿颅内手术病理情况下血脑屏障破坏与通透性增加BBB指数=脑脊液白蛋白/血清白蛋白；血液ZO-1水平同位素标记白蛋白外周血液脑组织浓度BBB结构示意图BBB功能在颅脑损伤和开颅手术后是否依然存在？

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59JournalofAntimicrobialChemotherapy(2012)64,1221–1229在一些针对多重耐药菌中枢神经系统感染的病例中获得了良好的效果。这种情况与两性霉素B推荐能有效治疗隐球菌中枢神经系统感染的临床情况类似，作者提出同样类似的出现在替加环素的脑脊液浓度与治疗结局的不一致，故BBB的特殊情况不能被假设的药代动力学替代。

60替加环素超说明书使用情况HPA:有指南2008年亚洲HAP共识VAP：有指南2013年中华医学会重症医学分会VAP指南血流感染：有文献LeeYT,etal.ClinInfectDis.2012;55(2):209-15.中枢感染：有病例JournalofAntimicrobialChemotherapy(2012)64,1221–1229一般都是针对目标耐药菌

61本身具有广谱抗菌、抗耐药活性但为抑菌作用需要联合本身具有独特抗菌机制而不与别类抗生素拮抗替加环素自身及其联合治疗的基础五、替加环素剂量与联合用药

62抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制

63替加环素膜结构蛋白灭活酶蛋白泵出体蛋白？

64产生灭活抗生素的酶(如β-内酰胺酶)四环素耐药机制四环素耐药机制抗菌药物耐药机制

65替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制核糖体保护和外排泵机制1、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力外排泵替加环素替加环素

66替加环素全新甘氨酰氨基结构，广泛对抗耐药菌1.替加环素产品说明2.汪复等.实用抗感染治疗学.第2版2012年;58-71.在9位上增加甘氨酰氨基不受灭活酶或钝化酶的水解不受靶位改变机制的影响不受四环类相关的外排泵机制的影响不受四环素类相关的核糖体保护机制尚未发现替加环素与其他药物发生交叉耐药

67研究菌株：29株CRE、10株CRAB29株CRE菌株背景：7株为产KPC和NDM菌株；22株为单产NDM菌株。10株CRAB背景：OXA-23菌株名称菌株数量（株）产酸克雷伯菌2大肠埃希菌5弗劳地枸橼酸杆菌4阴沟肠杆菌\霍氏肠杆菌9肺炎克雷伯菌1摩根摩根菌2产气肠杆菌6合计29替加环素对CRE和CRAB的棋盘法联合药敏试验来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任

68针对CRE（协同+相加）%TIG碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星64头孢他啶75.8IPM79.3MEM79.3LEV87.2MXF89.6AMC47.5TZP96.5SCF96.4拮抗0%来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任

69针对CRAB（协同+相加）%TIG碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星90.0头孢他啶100IPM90.0MEM100LEV40.0MXF100AMC90.0TZP100SCF40.0拮抗0%来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任

70联合治疗较单药治疗显著降低CPKP血流感染患者死亡率达44.5%P=0.0144.5%对41名CPKP血流感染的回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类的联合方案最常用，该组患者死亡率仅为12.5%QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(4):2108-13.11/192/151/8

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73替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的G-、G+及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除MDR菌CunhaBA.JClinMicrobiol.2009May;47(5)1613.是否可应用大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者？

74替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml)

75替加环素剂量提高，PTA也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.

76治疗HAP患者，大剂量替加环素临床疗效优于亚胺培南/西司他丁RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.治愈率(%)注：CE人群：临床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群n=23n=20n=24n=36n=35n=34n=13n=10n=152008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优于75mg组

77百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.

78替加环素大剂量治疗MDR菌感染具有良好的安全性CunhaBA.JClinMicrobiol.2009May;47(5):1613.应用常规剂量时，若替加环素给药速度太快或量不足，可能发生恶心、呕吐应用大剂量替加环素：初始一次性应用200mg(iv)，随后100mg(iv)，q12h成功治疗了数例MDRKP/AB*感染患者，未发生任何副作用初始剂量200mg(iv)，400ml给药，随后200mg(iv)，q12h，200ml给药，未发生恶心、呕吐治疗MDRKP/AB引起的尿路感染/尿脓毒症，初始一次性应用400mg(iv)，500ml给药，随后200mg(i.v.)，q12h，300ml给药，未发生恶心、呕吐*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌

79主要经肾脏排泄抗生素计量推荐WorldJournalofEmergencySurgery2013,8:3

80替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响，也不受β内酰胺酶（包括超广谱β内酰胺酶）、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变（如旋转酶/拓扑异构酶）等耐药机制的影响尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。总体上说，替加环素为抑菌剂。替加环素说明书

81头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效初始经验性治疗：碳青霉烯vs.头孢哌酮/舒巴坦vs.替加环素（小结1）碳青霉烯初始经验性治疗有效替加环素联合耐药率70%以上天然耐药耐药率达30%以上天然耐药替加环素初始经验性治疗有效天然耐药天然耐药替加环素联合替加环素联合替加环素联合碳青霉烯/四代头孢黏菌素联合重症CAP、cIAI、cSSSI的经验性首选之一碳青霉烯、头孢哌酮/舒巴坦等无效后经验性补救

82MDR\XDR的目标治疗（小结2）替加环素可以选择HAP、VAP：已写入指南血流感染、中枢感染：有文献支持有关专家共识

83替加环素适应症及用药方案选择（小结3）治疗方式致病细菌感染部位治疗方案目标治疗CRAB肺部/血流感染以替加环素为基础的联合治疗腹腔/皮肤软组织替加环素单药治疗CRE（KPC/NDM1)肺部/血流感染以替加环素为基础的联合治疗腹腔/皮肤软组织替加环素单药治疗SM肺部/血流感染替加环素单药治疗腹腔/皮肤软组织MRSA/VRE肺部/血流感染替加环素单药治疗腹腔/皮肤软组织经验性治疗需要覆盖CRAB/CRE肺部/血流感染以替加环素为基础的联合治疗腹腔/皮肤软组织替加环素单药治疗需要覆盖铜绿假单胞如已联合铜绿敏感的抗生素,不额外覆盖如没有覆盖,联合铜绿敏感的抗生素用于SM/MRSA/VRE的经验性治疗替加环素单药治疗

84谢谢