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国内、外药典溶出度试验的比较何笑荣
1内容1.中国药典与国外药典溶出度测定法的比较2.近年来溶出度测定的进展
2溶出度试验是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法,它作为控制药物制剂质量与评价药物体内生物利用度的重要手段,已越来越为世界各国药物研究者所重视。
3一般认为必须测定溶出度的药物①难溶或难吸收的药物;②治疗量与中毒量接近的药物;③要求缓释、控释或长效的药物;④用于治疗严重疾病的药物;⑤急救、抢救用药物。
4随着生物药剂学工作的开展,近年研究证明,易溶性药物也会因制剂配方和工艺不同而导致药物的溶出度的差异,从而影响药物生物利用度和疗效。溶出度应用范围日趋广泛,除在片剂应用外,其他剂型也广泛应用,在原料药、新药的开发及药物剂型改变。
56中国药典2005版UnitedStatesPharmacopeiaUSPXXX(30)EuropeanPharmacopoeiaPh.Eur.5thEdition,Supplement5.3BritishPharmacopoeiaBP2007JapanesePharmacopoeiaJPXIV(14)一、国内、外药典溶出度测定方法
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8溶出介质USP溶出介质包括:稀盐酸、缓冲溶液、人工胃液或肠液、水。不建议使用有机溶媒，除非进行详细论证。体积一般500～1000mL,常用900mL,最大可至2-4L。BP溶出介质与USP相似。对一些水溶性差的药物，加入适当表面活性剂，如SDS等。JP溶出介质常用pH1.2的稀盐酸与pH6.8的磷酸盐缓冲液。日本国家药品审评部门编制《参比目录》需四种溶出介质（pH1.2的溶液，pH4.8醋酸盐缓冲液与pH6.8磷酸盐缓冲液和水）。ChP未对溶出介质种类作特别要求，多参照外国药典。
9转速USP速释制剂转篮转速100r/min。桨为50r/min或75r/min,延长释放制剂如用桨法可达100r/min,过快或过慢的转速(＜25r/min或＞150r/min)则需要进行全面的方法学验证或体内释放试验。BP规定篮法的转速最适为100r/min,桨法的转速最适为50r/min,这与美国和日本药典相同。桨法的转速最大不超过100r/min,篮法的转速最大不超过150r/min。JP未有转速的相关规定《参比目录》提出溶出度试验应尽量选取弱条件(如桨法、转速50r/min)进行制剂处方筛选或两制剂之间的对比试验,而不应选取强参数(如桨法、转速100r/min)。ChP未有特别说明,多小于或等于100r/min。药典和文献报道中有少数几个品种药物转速过快,达到了150r/min。
10中、美、英、日药典转速的选择情况
11测定方法1.UV法（日本、英国和中国药典仍然多用UV法,约占70%）2.HPLC法（美国药典HPLC法,约占40%）自身对照法测定溶出度（取样通常10片或粒混匀,称取适量来替代对照品）1）中药制剂,由于缺少明确的标示量,可采用此法测定。2）部分抗生素类药物。
12评判方法：美国与日本药典对普通片剂的溶出度评判方法相同,最多可以采用3次:取供试品6片(个),每片(个)溶出量按标示量计算,均应不低于规定限度Q+5%。若不符合,另取6片(个)测试,初复试的12片(个)中应无溶出量低于Q-15%者,且其平均溶出量应不低于规定限度；若不符合,则再另取12片(个)测试,初复试的24片(个)中应无溶出量低于Q-25%者,且低于Q-15%者不多于2片(个),其平均溶出量应不低于规定限度Q。
13《中国药典》对普通片剂的溶出度评判方法,最多可采用2次:取供试品6片(个),每片(个)的溶出量按标示含量计算,均应不低于规定限度Q,如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度,但不低于Q-10%,且其平均溶出度不低于规定限度时,仍可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10%,应另取6片(个)复试,初复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10%,且其平均溶出度不低于规定限度时,亦可判为符合规定。供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时,计算每片(个)的平均溶出量,均不得低于规定限度(Q),不再复试。
14例1卡马西平片:中国药典（2005年版二部）规定为：桨法、150r/min，以0.1mol/L盐酸1000ml为溶出介质，60min，限度为65%。日本橙皮书中规定：桨法、75r/min、在以上四种溶出介质中分别试验，体积均为900ml，在5min和30min时分别取样测定，限度要求分别为不得过60%和不得少于70%。
15例2辛伐他汀片:国家药品标准WS1-(X-066)-2003Z中拟定：以0.01mol/LNaH2PO3溶液（用HCl或NaOH液调pH值为4.5）-正丙醇(2:1)900ml为溶出介质、桨法、50r/min、30min限度为80%；美国药典拟定为：以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/LNaH2PO3溶液（用50%NaOH溶液调pH值为7.0）900ml为溶出介质、桨法、50r/min、30min限度为80%。日本企业（小林制药株氏会社）内部标准同美国药典，且还增加了另外三个溶出介质，且均要求要有一定的溶出量。
16三、近年来溶出度测定的进展1.日本于1998年推出的“药品品质再評价工程”主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度;使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。采用的手段是“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”来提高体内外相关性,从而推动对药品对制剂工艺的研究。
17依据人体内对药物的吸收部位主要是消化道。体内环境正常者或体质强壮者，胃肠道内存在有正常量和正常pH值的胃酸和肠液；体内环境非正常者或体质虚弱者，胃酸和肠液的量及pH值会各种各样。据文献报道，随年龄的增长，胃酸缺乏人群的比例会逐渐增多，50岁人群中有约50%，60、70岁人群中则有近70%，因此，人体内环境各异，不能一概而论。
18同一制剂在不同患者体内溶出度与生物利用度的相关性
19两制剂在不同转速下的溶出曲线 与年轻人和老年人的体内相关性
20优质药品表现为：患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即对任何人群均有较高的生物利用度；劣质药品，可能只会对一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即生物利用度随人体的差异而变化。
21日本在进行药品质量再评价中拟定以下四种基本溶出介质来涵盖消化道内的体液，且要求在以下四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，以便能保证该药品用于任何患者时，均有一定的疗效。
22(1)pH=1.2溶液（取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加HCl7ml，再加水稀释至1000ml，即得）。Chp通常采用的0.1mol/LHCl液。(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液（0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸钠＝16.4:3.6；且若参比制剂在6h内仍未能达到85%以上的溶出，则可追加其他pH值的缓冲液）。该介质的离子浓度较我国药典附录中记载得低，且在该介质里的溶出度试验研究，我国目前还进行得比较少。(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液。(取磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量使溶解后，定容至1000ml，再稀释一倍，即得。离子浓度较Chp附录中记载的低）。(4)水
23日本将该思路引伸至仿制药的质量评价,要求仿制药必须达到以下3项要求:(1)生产规模不少于10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。(2)在至少4种pH值溶出介质中与原研制剂的溶出曲线进行比较,均应一致、亦f2因子大于50;且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。(3)产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等,均采用溶出曲线的一致性来评价。
242.《美国药典》所收载的溶出度标准在世界范围内有很大影响,在化学药方面已发展得较为完善,溶出度检测有很多值得我们借鉴。美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量,即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况;其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点,并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估(f2因子需大于50);
25在FDA和WHO都有关于可免除进行人体生物等效性试验的条件规定,其思路基本相同,主要基于药物分子的生物药剂学性质分类，或处方比例相似的多规格产品,都需进行制剂的溶出曲线相似性比较。
26按BCS药物的分类：Class1:HighSolubility–HighPermeabilityClass2:LowSolubility–HighPermeabilityClass3:HighSolubility–LowPermeabilityClass4:LowSolubility–LowPermeability
27DissolutionTestinginthe21stCentury:USPPerspectiveWHOEXPANDSAPPLICATIONOFBCSBCSClass1:HS/HPRapid/VeryRapiddissolution(VRD)inpH1.2,4.5and6.8BCSClass2:LS/HP/WeakAcidsRapiddissolutioninpH6.8andsimilardissolutionprofileinpH1.2,4.5and6.8AAPSHotTopic RoleofDissolutionTestinthe21stCenturyNov1,2006
28FDABCSGuidanceCriteria:ClassIOnlyDissolutionTestingCriticalRapidlydissolving:85%orgreaterbyUSPIat100rpmorUSPIIat50rpmin900mlinpH1.2,4.5and6.8ForawaiverofBE,TandRproductsshouldexhibitsimilardissolutionprofile(f2>50)AAPSHotTopic RoleofDissolutionTestinthe21stCentury
29ComparativedissolutiontestingSimilarityfactorf2n=numberoftimepointsR(t)=mean%APIdissolvedofreferenceproductattimepointxT(t)=mean%APIdissolvedoftestproductattimepointxMinimumof3timepoints(zeroexcluded)12units(eachinowndissolutionvessel)foreachproduct(for“official”purposes)Onlyonemeasurementshouldbeconsideredafterbothproductshavereached85%dissolutionRSDathighertimepoints≤10%
30我国的溶出度现状目前国内对溶出度的要求，通常仅设定一个溶出介质、一个时间点的溶出量限度要求。目前药品内在质量方面的现状及与欧、美、日等国家存在着差距。如何提高我国目前药品的质量，应充分重视对溶出度试验的深入研究，借鉴日本、美国等国家的办法，开展上市后药品的再评价，推动药品生产企业对制剂工艺的深入研究，促进我国制剂生产技术的提高和药品内在品质的提升，减少低水平的重复现象。
31我国是仿制药的研发大国，仿制药的审评以及内在质量的评价。采用多种介质的溶出曲线的方式来评价,并同时提高溶出度试验标准、严格溶出度试验参数,从而切实有效地提高国产仿制药的质量。期待2010版药典在溶出度标准上与国外药典标准差距缩小。
