普通口服固体制剂溶出度试验技术课件

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1、普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则2011年5月28日。相关概念溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度是固体制剂质量控制的一个重要指标。测定溶出度的目的：评价药物质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，溶出度已经成为评价固体制剂生物利用度的体外方法，作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等价，该试验能有效地区分同一种药物生物利用度的差异。生物利用度：是人或动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效，从

2、理论上讲，药物的体内试验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据，因生物利用度实验费时，费钱费精力，在产品研发阶段即采用溶出度的实验方法来代替，一般认为仿制药做到体外溶出相似了，那么生物利用度等效的几率也高，。胃排空：食物由胃排入十二指肠的过程称为胃的排空生物等效豁免：采用体外溶出对比研究来替代体内生物等效性的研究FDA对于按生物药剂学分类为Ⅰ类；变更分类为Ⅰ类；仿制制剂与参比制剂在3种溶出介质在15min前的溶出均达到85%；同品种不同规格且辅料类型用量一致，药物在治疗浓度范围内呈线性药代动力学等可申请生物等效豁免。我国暂未在药品注册管理政策中未提出生物等效豁免的概念。漏槽条件：是

3、指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。漏槽条件即为溶出的最佳条件，一般溶出介质的体积为500ml、1000ml和900ml。一：概述本指导原则适用于普通口服固体（Immediaterelease,IR）制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般考虑；（2）结合药物生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法；（3）比较溶出曲线的统计学方法；（4）体内生物等效试验豁免（即采用体外溶出度测定方法）的一般考虑

4、。还针对药品在批准后处方工艺发生变更时，如何通过溶出度测试来确认药品质量和疗效的一致性提出了建议(变更前后的溶出曲线对比)。药典附录A以摘要形式概述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件。二：实际应用固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜渗透性。于是药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本考虑，对于普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）建立体外溶出测试，可用于（1）评价制剂批间质量的一致性；（2）指导新制剂的开发；（3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

5、（4）在药物批准过程中，确定溶出度试验质量标准时，应考虑到药物的溶解度、渗透性、溶出行为和药代动力学特性等。这些考虑还应用于确保药品批间质量的一致性，发生变更前后以及工艺放大后质量的一致性。对于新药申请，体外溶出度数据主要来源于关键的临床研究和/或生物利用度研究批次产品，以及在其他人体研究中使用的批次产品。对于仿制药申请，溶出度的质量标准需依据溶出曲线制定。无论是新药申请还是仿制药申请，溶出度质量标准均应根据可接受的临床批次、生物利用度批次和/或生物等效性批次的结果制定。三：生物药剂学分类系统基于药物的溶解度和渗透性差异，有文献中（Amidon1995）推荐以下生物药剂学分类系统（BCS

6、）：1类：高溶解度–高渗透性药物2类：低溶解度–高渗透性药物3类：高溶解度–低渗透性药物4类：低溶解度–低渗透性药物上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。药物的溶解度是通过将最高剂量单位的药物溶解于250mLpH值在1.0-8.0之间的250mL缓冲液中而测得的结果而得。当药物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物为高溶解性药物。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物，并且吸收度高于90%的药物或已经通过试验测定了渗透性的药物，认为是高渗透性药物。BCS提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些

7、情况下的高溶解度、低通渗透性（3类）药物，如其15min内在0.1NHCI中的溶出度超过85%的前提下，药物的生物利用度不受溶出行为的限制。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空速度。在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15-20分钟。因此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下，在0.1NHCI中15分钟内的溶出度不少于85%，即制剂的行为与溶液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题。如果药物溶出