抗肿瘤抗生素演示课件

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1、抗肿瘤抗生素2009.3.4内科讲课内容提要定义、分类蒽环类药物博来霉素类药物其它类药物新药开发展望定义抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质抗肿瘤抗生素的化学结构多种多样，作用机理不尽相同，大部分是抑制DNA，RNA和蛋白质合成已发现数千种微生物的代谢产物有细胞毒作用，10余种已成为临床常用的抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素类药物分类按化学结构分类：(1)琨类：又分为蒽环类，包括阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等；苯醌类，包括丝裂霉素等(2)亚硝脲类：如链脲霉素(3)糖苷类：如光辉霉素、色霉素A3(4)色肽类：如放线菌素C、放线菌素

2、D(5)糖肽类：如博莱霉素类抗生素(6)蛋白质类：新制癌菌素、力达霉素还有其他类型抗肿瘤抗生素类药物分类按作用机制分类：(1)损伤DNA模板：如博来霉素类(2)烷化剂：丝裂霉素(3)嵌入DNA，抑制合成：阿霉素、放线菌素D(4)结合DNA后活化裂解DNA：力达霉素还有其它作用机制临床分类蒽环类：阿霉素表阿霉素吡喃阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素阿克拉霉素楷莱米托蒽醌（结构类似化合物）亚硝脲类：链脲霉素丝裂霉素类：丝裂霉素C放线菌素类：放线菌素D博来霉素类：博来霉素平阳霉素博安霉素内容提要定义、种类蒽环类药物博来霉素类药物其它类药物新药开发

3、展望蒽环类抗生素研发史1957年从意大利Adria海岸土壤标本中分离到的链霉素菌株，产生具有抗肿瘤作用的抗生素，称为柔毛霉素同期法国也另一菌株中提取到同种物质，称为红比霉素我国1970年从河北正定县土壤中获得菌株，提取出同类物质，名为正定霉素以后统一命名柔红霉素，这是第一个临床应用的抗肿瘤抗生素阿霉素是由链霉素诱导变异株产生的，侧链14位碳上由甲基变为羟基，1968年开始临床试验，抗瘤谱广，成为抗肿瘤药物发展的里程碑1973年日本梅伬浜夫分离出阿克拉霉素1975年意大利学者发现表阿霉素1976年合成去甲氧柔红霉素1979年日本梅伬浜夫

4、半合成吡喃阿霉素1979年美国学者发现染料米托蒽醌结构类似，有强烈抗肿瘤活性ADMEPITHPDoxorubicin（ADM）Epirubicin（EPI）Pirarubicin（THP）C27H29NO11HClC27H29NO11HClC32H37NO12HCl579.99579.99664.10顺式反式吡喃环DNRIDAMIT分子式：C27H29NO10·HCl分子量：563.99分子式：C22H28N4O6·2HCl分子量：517.41分子式：C26H27NO9·HCl阿克拉霉素分子式：C42H53NO15分子量：811.87

5、[g/mol]蒽环类药物的作用机制嵌入DNA碱基对之间，干扰转录、mRNA合成促使拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA，破坏其三级结构抑制DNA多聚酶Ⅰ，抑制DNA合成产生氧自由基，破坏细胞膜功能，与心脏毒性相关主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药蒽环类药物的作用机制抑制RNA合成所需浓度仅为抑制DNA合成浓度的1/10～1/6增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高出5倍细胞周期非特异性药物，但G1和S期细胞最敏感低浓度时，细胞先成指数杀伤；高浓度时，杀伤能力与药物浓度呈指数关系蒽环类药物的临床药理学特点不能通过胃肠道吸收（除ID

6、A外）不或不易透过血脑屏障（除IDA外）血浆半衰期13-50小时不等THP、ACR约13-14小时ADM、EPI、DNR、IDA约30-50小时主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性各药主要适应症抗肿瘤谱广：ADM：急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌等EPI：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、软组织肉瘤、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等THP：淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、头颈部癌、胃癌、泌尿系统恶性肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌等MIT：淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病抗肿瘤谱窄：DNR：急性白血病、慢性粒细胞白

7、血病、Ewing‘s肉瘤IDA：初治的成人急性非淋巴细胞白血病、成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病二线治疗药物ACR：急性粒细胞性白血病注意事项具有强烈刺激性，必须通过静脉或动脉给药。膀胱内给药也可行，很少进入体循环常用溶液为氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、或氯化钠葡萄糖注射液THP只能用5％葡萄糖注射液或注射用水配制后的溶液于室温正常光照下可保持稳定48小时，强烈光照下可至少保持稳定24小时建议避光保存在2－8℃，并在24小时内使用蒽环类化疗药的毒性作用剂量限制性毒性：骨髓抑制粘膜炎累积的心脏毒性其他毒性：恶心、呕吐、脱发、肝肾功能异

8、常等药物外渗可引起组织溃疡和坏死蒽环类药物心脏毒性的发病机制直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用间接作用：儿苯酚胺和组胺大量释放，氧自由基产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜转运作用心脏毒性的危险因素既往蒽