药学课件第13章抗肿瘤抗生素

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1、第十三章抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性药物名称作用后的产物DNA作用靶序列嵌入型药物：柔红霉素/阿霉素柔红霉素/阿霉素WP401阿克拉霉素诺加霉素放线菌素D非共价型复合物G-N2位加合物G-N2位加合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物CG（A/T）CGCCGGCG（A/T）（C/T）GGC或GT双嵌入型药物：丙霉素刺霉素复合物复合物（A/T）CG（A/T）（A/T）CG（A/T）小沟结合物偏端霉素A倍癌霉素复合物A-N3加合物～5（A/T）bp～4（A/T）bp共价结合型药物：光神霉素丝裂霉素CG-N2位加合物在两个G-N2位间交联CG富含G

2、区DNA断裂药物：博莱霉素培洛霉素H’断裂H4’断裂GT，GCGT，GC一些作用于DNA鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制A：柔红霉素/阿霉素；B：Cyanomorpholinyl阿霉素；C：Barminomycin，次红霉素；D：恩霉素；E：丝裂霉素；F：Ecteinascidin，EtDNA的立体模型（A），以及一些药物对DNA小沟处碱基的作用模式（B）从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。第一节蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素阿克拉霉素A和B的化学结构柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现

3、，其与DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：1）嵌入（环B-D）；2）A环的锚链（如C9-OH）；3）氨基糖;每一部分对生物学功能起着重要的作用。另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合.由甲醛分子介导的2：1DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素（nogalamycin，Ng），它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟.图中红色所示为诺加霉素分子中的nogalos

4、e部分，其嵌入在DNA小沟中；图中紫色所示为诺加霉素分子中的氨基葡萄糖部分，其嵌入在DNA大沟中；金黄色所示为诺加霉素的甙元部分。二、双嵌入类化合物对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性（化学结构如图所示）。这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同：WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如PyGTPu。双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构双柔红霉素类化合物与DNA的结合模型A：WP631-ACGTACGT

5、复合物；B：WP652-TGTACA复合物丙霉素A和刺霉素的化学结构丙霉素A与DNA的嵌入模式三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制一般地，蒽环类抗生素对DNA和RNA具有较高的亲和力，因此认为这类抗生素通过将其分子非极性插入到DNA双螺旋的碱基来发挥抗肿瘤的作用，故也称之为如上所述的嵌入型DNA结合机制。但根据对这类抗生素的结构、理化特性和毒副作用的研究，发现还有一个重要的作用机制：线粒体作为亚细胞作用靶位。其可能通过以下机制来影响线粒体。1、与脂质的亲和力对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。在线粒体的内膜富含心磷脂（cardiolipin，CL），阿霉素

6、与这种物质的亲和力比磷脂酸高80倍。在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶，如NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素C还原酶等，这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷脂。因此，当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结合后，就在不同程度上影响了这些酶的功能，这就是所谓的群集活性（clusteringactivity）。阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I－III，其作用模式可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合物I－III移动在一起（a）；也可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合物I－III分开（b）。这两种情况下，酶活性都受到抑制。2、钙浓度与膜去极

7、化体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有影响稳态钙浓度的作用。这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂，来氧化蛋白质上关键的巯基（这种蛋白为钙离子传运通道或孔）。确实，巯基还原剂能够保护钙离子外排。蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网对钙的收集。3、金属离子的络合实验表明：在有DNA存在时，ADR－Fe＋3复合物显著地刺