《抗肿瘤抗生素》PPT课件

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1、第三节抗肿瘤抗生素和金属抗肿瘤药物AnticancerAntibiotics1抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物概述2多肽类抗生素–放线菌素D–博莱霉素蒽醌类抗生素–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）–米托蒽醌分类3DactinomycinD更新霉素多肽类抗生素——放线菌素D41、结构特点两个多肽酯环–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）

2、组成与母核通过羧基与多肽侧链相连–3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸多肽类抗生素——放线菌素D52、来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素多肽类抗生素——放线菌素D63、性状本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性多肽类抗生素——放线菌素D74、作用机制DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成结合的方式可能是–通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱

3、基对之间，和碱基对形成氢键–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内多肽类抗生素——放线菌素D85、嵌入DNA中的作用机制A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内多肽类抗生素——放线菌素D96、临床应用治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等多肽类抗生素——放线菌素D10二、蒽醌类抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxor

4、ubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）蒽醌类抗生素11盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）DoxorubicinHydrochloride蒽醌类抗生素——阿霉素121、来源多柔比星是Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖苷抗生素蒽醌类抗生素——阿霉素132、结构特点脂溶性蒽环配基易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性水溶性柔红糖胺碱性氨基酸性酚羟基蒽醌类抗生素——阿霉素143、作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用–结构中的蒽醌嵌合到DNA中▪每6个碱基对嵌入2个蒽醌环▪蒽醌环的长轴与碱基

5、对的氢键呈垂直取向▪氨基糖位于DNA的小沟处▪D环插到大沟部位–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，–因而引起DNA的裂解蒽醌类抗生素——阿霉素154、临床应用广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤蒽醌类抗生素——阿霉素165、结构改造以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构蒽醌类抗生素——阿霉素17米托蒽醌（Mitoxantrone，Novantrone）蒽醌类抗生素——米托

6、蒽醌18临床应用米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发蒽醌类抗生素——米托蒽醌19丝裂菌素C——自力霉素来源——放线菌培养液作用机制——经体内代谢生成具有双功能的烷化剂，抑制DNA的合成。蒽醌类抗生素——自力霉素20丝裂菌素C理化性质遇酸碱日光均不稳定水溶液不稳定临床应用对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症毒性大蒽醌类抗生素——自力霉素21三、金属顺铂配合物抗肿瘤药1969年发现，具有抗肿瘤活性。1971年，临床证实顺铂具

7、有强烈的抗肿瘤活性，并合成系列化合物。金属抗肿瘤药物22顺铂公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。副作用严重损伤肾脏和抑制骨髓研究趋势寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。金属抗肿瘤药物——顺铂23碳铂治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。与顺铂没有交叉抗药性毒性毒性较低，主要是骨髓抑制金属抗肿瘤药物——碳铂24