抗肿瘤抗生素及耐药对策

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1、抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞的耐药性王晓然1.蒽环类抗肿瘤抗生素2.丝裂霉素C3.博来霉素4.其他类别的抗生素5.肿瘤细胞多药抗性的特征6.抗肿瘤细胞多药抗性的新药开发策略1.1柔红霉素、多柔比星1963年发现了柔红霉素的抗肿瘤作用。之后有发现了其他蒽环类抗肿瘤抗生素如多柔比星（阿霉素）、阿克拉霉素等蒽环类DCBA作用机制：与DNA的嵌入形成2：1的复合物功能基团：B-D：嵌入环A环：锚链作用氨基糖：与活性有关蒽环类1.2双嵌入类化合物双柔红霉素WP631、WP652蒽环类丙霉素A、刺霉素（非蒽环类）1.3蒽

2、环类抗生素的其他作用机制①与脂质的亲和力多柔比星是一种弱碱，它与线粒体中的心磷酯（CL）高，影响NADH脱氢酶等酶的活性，能产生心脏毒性②钙浓度与膜去极化影响线粒体对钙离子浓度的维持作用，影响心肌质网收集钙的作用蒽环类③金属离子的络合作用与Fe3+形成ADR-Fe（Ⅲ）复合物损害心脏的收缩和节律性④产生氧自由基体内经线粒体代谢后产生半醌自由基，导致细胞发生凋亡蒽环类1950年日本科学家在微生物发酵液中发现了丝裂霉素C（MC）治疗乳房、肺、前列腺癌症的联合化疗。专一性抗结肠癌此外，选择性抑制DNA合成、重

3、组和断裂染色体，姐妹染色体单体交换，诱导细菌SOS效应丝裂霉素C2.1作用机理代谢后通过与DNA交联，抑制肿瘤细胞的DNA复制，类似于烷化剂的作用2.2丝裂霉素的还原性药物活性人们通过对丝裂霉素产生菌的自我保护机制的研究中发现，MC对肿瘤缺氧部分有专一性活性，与放疗联合治疗对实体瘤的疗效好2.3由MC导致的DNA烷化和交联机制丝裂霉素C2.4MC及其衍生物的还原活化途径在对苯醌有活性的酶的作用下，MC结构发生变化，产生了与DNA反应的物质、更好地与DNA发生交联丝裂霉素C衍生物简介2,7二氨基丝裂烯（苯

4、醌甲基类化合物）KW-2149、BMS-181174（二硫取代类似物）FR66979、FR673、FR900482（一种链霉菌属发酵液中提取的发酵产物）丝裂霉素C2.5丝裂霉素C与DNA交联的原理丝裂霉素C3.1日本微生物学家梅泽宾夫首先从轮枝链霉菌中提取到的抗肿瘤药物——博来霉素，1972年确定了它的结构式，属于糖肽类抗生素博来霉素培罗霉素、平阳霉素（博来霉素A5）、博安霉素（博来霉素A6）为其重要的衍生物。泰莱霉素，印度斯坦链异壁菌的发酵产物，第三代博来霉素博来霉素3.2作用机制这类抗肿瘤药物主要通

5、过断裂DNA分子产生抗肿瘤作用体内活性成分：博来霉素-金属-O2-复合物博来霉素放线菌素D：与DNA双链紧密结合，干扰DNA的复制与转录烯二炔类抗生素——卡利霉素等：经代谢后与DNA小沟作用，断裂DNA链黑菌素：柔毛链霉菌的发酵产物，氨基苯醌类抗生素，与金属离子络合形成复合物，断裂染色体、细胞毒性强其他类别的抗肿瘤抗生素多色霉素：与DNA大沟作用，与黄曲霉毒素类似丙霉素A，棘霉素：与双柔红霉素作用机理类似色霉素：先在Mg2+的作用下环化，再嵌入DNA富含GC的区域，形成色霉素-DNA复合物云南霉素、力达

6、霉素：国产抗肿瘤药物其他类别的抗肿瘤抗生素肿瘤细胞多药抗性（MDR）哺乳动物细胞对一些特定的细胞毒产物具有耐药性，并且能发展成对在临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物的耐药性5.1MDR的证明：交叉耐药性、药物转运、P-糖蛋白、MDR细胞表型肿瘤细胞多药抗性的特征5.2MDR分子遗传学①基因扩增细胞遗传学具有MDR的细胞，能在电镜下观察到染色体异常区域，如甲氨蝶呤耐药小鼠细胞，表现为P-糖蛋白基因扩增的异常②P-糖蛋白基因家族人体有两个P-糖蛋白基因家族MDR1和MDR2、这些基因的表达与MDR现象

7、密切肿瘤细胞多药抗性的特征③P糖蛋白的功能药物流出泵模型P糖蛋白由约1280个氨基酸，12个跨膜区域组成，具有ATP结合位点及ATP水解功能能在ATP的驱动下，促进外排亲脂性化疗药物。肿瘤细胞多药抗性的特征④P糖蛋白的组织表达上皮组织中的的P糖蛋白有保护作用。肾、结肠中的P糖蛋白则有促进外排作用。妊娠额子宫中P糖蛋白表达量非常高肿瘤细胞中的P糖蛋白与MDR现象有正相关，但是关系更加复杂，可用体外细胞培养的方法研究（不同细胞机制不同）⑤非P糖蛋白介导的MDR研究发现，小鼠DNA拓扑异构酶Ⅱ的突变也能引起M

8、DR肿瘤细胞多药抗性的特征6.1改变肿瘤细胞的细胞膜通透性针对细胞膜通透性的靶点——ATP结合盒式蛋白，科学家研发了三类抗肿瘤药物①ATP结合盒式蛋白转运泵抑制剂，如专一性逆转MDR的哌啶类衍生物VX-710与抗肿瘤药物的联合用药②逆转MDR的单克隆抗体，如UIC2与环孢素A合用对抑制长春碱的外排，作用明显③通过基因药物，对MDR相关基因进行表达调控抗肿瘤细胞多药抗性新药开发策略6.2细胞代谢酶系统的改变与抗肿瘤药物的开发谷胱甘肽过氧化物酶