抗肿瘤抗生素.pdf

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1、第三节　抗肿瘤抗生素　第三节　抗肿瘤抗生素　AnticancerAntibiotics1简介简介°抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质°现已发现多种抗肿瘤抗生素°大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板°细胞周期非特异性药物2分类分类°一、多肽类抗生素–放线菌素D　–博莱霉素　°二、蒽醌类抗生素–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）–米托蒽醌3放线菌素放线菌素DD°DactinomycinD°更生霉素L-ProL-ProSarD-ValD-ValSarL-MevalL-ThrOOL-ThrL-M

2、evalOONNH2OO4结构特点结构特点°两个多肽酯环–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成°与母核通过羧基与多肽侧链相连–3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸L-ProL-ProSarD-ValD-ValSarL-MevalL-ThrOOL-ThrL-MevalOONNH2OO5来源来源°从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出°属于放线菌素族的一种抗生素

3、6性状性状°本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性°遇光极不稳定°在乙醇溶液中显左旋性7作用机制作用机制°DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成°结合的方式可能是–通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内8嵌入嵌入DNADNA中的作用机制中的作用机制ABC°A：正常的DNA结构°B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变°C：Da

4、ctinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内9博莱霉素博莱霉素°Bleomycin°争光霉素OHNH2HNNH2H2NHONNHOH2NOHHRBleomycinA2R=NS+X-HHNHHNNOHHNONOHHBleomycinB2R=NNH2HOOHHHOHOSHHNHHOONONHBleomycinA5R=NNNNH2OHNPeplomycinR=HHHSNNOHOOOOHNH210来源来源°为放线菌Streptom

5、ycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素–用于临床的是混合物–以A-２和B-２为主要成分°国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-５11作用机制作用机制°Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成12应用应用°对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效°与放射治疗合并应用，可提高疗效1314二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素°七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素°主要代表是阿霉

6、素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）15盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）°　DoxorubicinHydrochlorideOOHOOHHHOOOHONH2OOH16来源来源°多柔比星是Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖甙抗生素OOHOOHHHOOOHONH2OOH17结构特点结构特点酸性酚羟基脂溶性OOH蒽环配基OOHHH碱性氨基OOOHONH2OOH水溶性柔红糖胺°易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。

7、18作用机制作用机制°主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用–结构中的蒽醌嵌合到DNA中ò每6个碱基对嵌入2个蒽醌环ò蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向ò氨基糖位于DNA的小沟处òD环插到大沟部位–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，–因而引起DNA的裂解19应用应用°广谱的抗肿瘤药物°主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤20构效关系构效关系°A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要°C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用–C-9和C

8、-7位的手性不能改变，否则将失去活性–若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失–若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。21蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系OOHOR1HOHOOOHONH2OOH0.3nmOO0.6nm0,8nmN22药效基团药效基团°Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说–具有孤对电子ò与生物大分子的有关受体结合ò抑制某些酶的活性中心ò改变某些生物膜的