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密级硕士学位论文懸血清维生素Ｄ与帕金森病认知的相关性作者姓名：许笑言指导教师：钱进教授学科专业：神经病学大连医科大学 中图分类号密级血清维生素Ｄ与帕金森病认知的相关性ＳｔｕｄｙｏｎＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＳｅｒｕｍＶｉｔａｍｉｎＤＬｅｖｅｌａｎｄｎ＇ＣｏｇｉｔｉｏｎｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｓＤｉｓｅａｓｅ许笑言计：学位论文：３８页表格：５个插图：５幅指导教师：钱进教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：神经病学一一：二培养单位：大连医科大学附属第医院完成时间〇八年二月＇答辩委员会主席： 独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地，论方外文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研宄所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。＇学位论文作者签名：ｙｊｌｆｉ■签字日期＞１：年｜月日 关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行、，可。检索以采用影印缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文应“”（Ｖ）本学位论文属于请在以下相方框内打：１，。．□后适用保密在年解密本授权书＿２．不保密．签Ｔ（：ｖｒ作者名孓曰：１丨／曰期年月享ｒ巧：：导师签名期曰年月（／日滅 目录一、摘要……………………………………………………………………1（一）中文摘要…………………………………………………………1（二）英文摘要…………………………………………………………2二、正文……………………………………………………………………5（一）前言………………………………………………………………5（二）资料与方法………………………………………………………61.研究对象………………………………………………………61.1病例组………………………………………………………61.2对照组………………………………………………………71.3知情同意……………………………………………………72.研究方法………………………………………………………72.1一般资料收集………………………………………………72.2血清维生素D的采集和测定………………………………72.3运动功能评定………………………………………………72.4认知量表……………………………………………………72.5精神症状评价………………………………………………83.统计学方法……………………………………………………8（三）结果………………………………………………………………81.一般临床资料的比较…………………………………………82.PDD组、非PDD组、对照组血清维生素D值的比较………9 3.PDD组早、晚期患者血清维生素D及MoCA评分比较…104.非PDD组早、晚期患者血清维生素D及MoCA评分比较…………………………………………………………………………115.血清维生素D水平与MoCA量表各认知领域相关性分析…………………………………………………………………………12（四）讨论……………………………………………………………131.关于血清维生素D与PD……………………………………132.血清维生素D与PD严重程度、认知的相关性……………143.血清维生素D与PD患者MoCA各认知领域的相关性分析…………………………………………………………………………154.血清维生素D影响PD患者认知功能的机制………………165.本研究的优点及不足之处…………………………………186.展望…………………………………………………………18（五）结论……………………………………………………………19（六）参考文献………………………………………………………20三、综述…………………………………………………………………26（一）综述……………………………………………………………26（二）参考文献………………………………………………………33四、致谢…………………………………………………………………38 大连医科大学硕士学位论文血清维生素D与帕金森病认知的相关性硕士生姓名：许笑言指导教师：钱进教授专业名称：神经病学摘要目的：探究血清维生素D水平与帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）患者认知水平的相关性。方法：1.选取于我院神经内科病房收治的PD患者54例（男性34例，女性20例），作为此项研究的病例组。随机选取同期于我院体检的共51名个体（男性26名，女性25名）作为正常对照组。2.分别测定病例组及对照组个体清晨空腹血清25（OH）D水平。3.根据H&Y分期，将病例组分为2组：其中，1-2.5期为PD早期组，共39人；3-5期为PD晚期组，共15人。4.本研究通过简易智力状态检查量表(Mini-MentalStateExamination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Motrealcognitiveassessment,MoCA)对受试者的认知功能进行评估。采用汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale,HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionRatingScale,HAMD)对患者精神状态进行评估。根据帕金森病痴呆（PDdementia,PDD）的诊断标准，将入组PD患者分为PDD组和非PDD组。其中，PDD组18例，非PDD组36例。5.研究数据通过SPSS版本17.0进行处理。结果：1.一般临床资料的比较：病例组的性别、年龄、高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒人数、教育水平、体重指数（bodymassindex,BMI）与对照组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；二者血清维生素D水平及MoCA评分相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。2.各组血清维生素D值的比较：PDD组、非PDD组血清维生素D水平均低于对照组，PDD组血清维生素D水平低于非PDD组，以上均具有统计学意义（P<0.05）。3.针对PDD组患者的研究：PDD早期组、晚期组血清维生素D水平及MoCA评分均低于对照组，PDD早期组血清维生素D水平、MoCA评分高于PDD晚期组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。4.针对非PDD组患者的研究：非PDD早期组及晚期组血清维生素D水平、MoCA评分分别低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）；非PDD早期组、晚期组血清维生素D水平、1 大连医科大学硕士学位论文MoCA评分相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。5.PDD患者的血清维生素D水平与MoCA量表各认知领域无明显相关性；而非PDD患者的血清维生素D水平与命名能力存在正相关，与其它认知领域无明显相关性。结论：1.PD患者的血清维生素D水平较正常个体降低，且PDD患者的血清维生素D较非PDD患者更低。2.PDD晚期患者较早期患者血清维生素D水平及认知功能降低，非PDD的患者血清维生素D水平及认知功能在不同分期无明显差异。3.非PDD患者的血清维生素D水平与其命名能力存在正相关，而其它认知领域与血清维生素D水平无明显相关性；在PDD患者中，血清维生素D水平与MoCA量表各认知领域无明显相关性。4.血清维生素D的降低可能参与了PD患者认知功能下降。5.对于出现认知障碍的PD患者，尤其在PDD早期,如给予相关干预可能具有重要意义。关键词血清维生素D帕金森病认知功能障碍StudyonCorrelationbetweenSerumVitaminDLevelandCognitionofParkinson'sDiseaseMasterdegreecandidate:XuXiaoyanSupervisor:ProfessorQianJinMajor:NeurologyABSTRACTObjective:ToinvestigatethecorrelationbetweenserumvitaminDlevelandcognitionlevelinpatientswithParkinson'sdisease(PD).Methods:1.54patientswithPD(34malesand20females)whoweretreatedinourneurologicalwardwereselectedasthecasegroup.Atotalof51individuals(26malesand25females)wereselectedasthenormalcontrolgroupatrandominourhospitalduringthesameperiod.2.Thelevelofserum25(OH)Dinthemorningfastingbloodofthecasegroupandthecontrolgroupweremeasured.3.AccordingtoH&Ystage,patientsinthecasegroupweredividedintotwogroups：theearlystagePDgroupincludes39patientsat1-2.5stagesofthediseaseandthelategroupincludes15patients2 大连医科大学硕士学位论文at3-5stages.4.Inthisstudy,weevaluatedthecognitivefunctionbyusingMini-MentalStateexamination(MMSE)andtheMontrealCognitiveAssessment(MoCA).MentalstatuswasassessedbyusingtheHamiltonAnxietyScale(HAMA)andtheHamiltonDepressionRatingScale(HAMD).AccordingtothediagnosticcriteriaofParkinson'sdiseasewithDementia(PDD).PDpatientsweredividedintoPDDgroupandnon-PDDgroup.Amongthem,therewere18patientsinPDDgroupand36patientsinnon-PDDgroup.5.ThisstudyusesSPSS17.0todealwiththedatacollected.Results:1.Comparisonofgeneralclinicaldata:Therewerenostatisticallysignificantingender,age,hypertension,diabetes,smoking,alcoholintake,educationlevelandbodymassindex(BMI)betweenthecasegroupandthecontrolgroup(P>0.05).ThedifferenceofserumvitaminDlevelandMoCAscorebetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant(P<0.05).2.ThecomparisonofserumvitaminDineachgroup:ThelevelofserumvitaminDinPDDgroupandnon-PDDgroupwerelowerthanthatincontrolgroup,andtheserumvitaminDlevelinPDDgroupwaslowerthanthatinnon-PDDgroup(P<0.05),thedifferencesabovewerestatisticallysignificant(P<0.05).3.ForPDDpatients:theserumvitaminDlevelandMoCAscoreinPDDearlygroupandPDDlategroupwerehigherthanthatincontrolgroup,theserumvitaminDlevelandMoCAscoreinPDDearlygroupwerehigherthanthatinPDDlategroup,thedifferencesabovewerestatisticallysignificant(P<0.05).4.Fornon-PDDpatients:Thestudyofnon-PDDpatients:theserumvitaminDlevelandMoCAscoreinearlyandlatenon-PDDgroupwerelowerthanthoseincontrolgroup,thedifferencesabovewerestatisticallysignificant(P<0.05);thedifferenceofserumvitaminDlevelandMoCAscorebetweennon-PDDearlyandlategroupswasnotstatisticallysignificant(P>0.05).5.TherewasnosignificantcorrelationbetweenserumvitaminDlevelandcognitivedomainsofMoCAinPDDpatients,whereastherewasapositivecorrelationbetweenserumvitaminDlevelandnamingabilityofMoCAinnon-PDDpatients,andithasnosignificantcorrelationwithothercognitivedomains.Conclusions:1.PDpatientshavelowerserumvitaminDlevelthannormalindividuals,andPDDpatientshavelowerserumvitaminDlevelthannon-PDDpatients.2.PDD3 大连医科大学硕士学位论文lategrouphaslowerserumvitaminDlevelandcognitivefunctionthanearlygroup,butthereisnosignificantdifferenceofserumvitaminDlevelandcognitivefunctionbetweendifferentstageofnon-PDDpatients.3.ThereisapositivecorrelationbetweenserumvitaminDlevelandthenamingabilityofMoCAinnon-PDDpatients,andothercognitivedomainshavenosignificantcorrelationwithserumvitaminDlevel,whereasinPDDpatients,therewasnosignificantcorrelationbetweenserumvitaminDlevelandcognitivedomainsofMoCA.4.ThedecreaseofserumvitaminDlevelmaybeoneofthemechanismsfortheoccurrenceofPDandthedeclineofcognitivefunction.5.ForPDpatientswithcognitiveimpairment,especiallyintheearlystageofPDD,ifgiventherelevantinterventionisofgreatsignificance.Keywords:serumvitaminDlevelParkinson'sdiseasecognitivedysfunction4 大连医科大学硕士学位论文血清维生素D与帕金森病认知的相关性硕士生姓名：许笑言指导教师：钱进教授专业名称：神经病学前言帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是中老年人群中一种常见的、具有高度临床异质性的神经系统变性疾病，其主要临床表现包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势障碍的运动症状，嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、多汗、抑郁、认知功[1,2]能下降等非运动症状。非运动症状可先于运动症状出现，因此近年来也受到越来越多的重视，而PD的非运动症状同运动症状一样，同样严重影响患者的生活质量以及疾病预后。认知功能障碍作为PD一种常见的、具有破坏性的非运动症状，对PD患者的生活质量和死亡率有着重要的影响，成为近年来研究热点之一。PD认知损害包括帕金森病轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,PD-MCI）和帕金森病痴呆（PDdementia,PDD）两种类型，且随着年龄及病程延长，认知功能障碍出现的风险增加，有研究认为，PD患者认知下降的平均速度约为MMSE[3]评分每年下降1分，但这在个体之间也存在着差异。PD-MCI发病率达20.3%，病程超过10年的PD患者超过75%将会发展成PDD。其中，PD-MCI被认为是由PD认知正常进展至PDD的过渡阶段，且PD-MCI常预示着PDD的发生，二者认知域损害以注意力、视空间能力、执行功能和记忆力为主，因此对PD患者认知障[4]碍的干涉具有重要意义。PD患者常因认知障碍合并精神障碍、步态异常、平衡障碍及其它合并症导致了病情恶化，大大降低了PD患者的生活质量，增加了护理[5,6]难度以及PD患者的死亡率，因此，对PD患者认知障碍的干涉具有重要意义[7,8]。维生素D是一种必需的脂溶性维生素，自然状态下，人体维生素D主要来源包括紫外线照射和食物源的补充。在体内，维生素D3及维生素D2是维生素D主要存在的两种形式。维生素D3形成于皮肤，经紫外线照射后形成，而维生素D2则来源于如牛奶、鱼肝油等不同种类食物在肠道中的吸收。二者在维生素D-25-羟化酶的作用下转化为25（OH）D，它是维生素D在血液中循环的主要形式，在5 大连医科大学硕士学位论文肝脏中储存。25（OH）D在肾脏经25（OH）D-1α羟化酶作用下转化为有生理活性的1，25-二羟基维生素D［1，25（OH）2D］，最终活性的维生素D在肾脏代谢灭活。其中，25（OH）D在人体内较稳定，且浓度较高，可反映食物摄入及自身合成的维生素D总量和维生素D的转化能力，因此25（OH）D常作为评估体内[9]维生素D营养状态的最佳指标。目前对于维生素D的研究早已不仅仅局限于骨骼健康，它与众多其它疾病相关，如心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病、自身免疫疾病、肿瘤以及神经系统疾病。维生素D在体内主要通过与维生素D受体（vitaminDreceptor,VDR）结合发挥作用，VDR分布范围广泛，存在于众多组织、细胞中，如大脑、前列腺、乳腺，细胞如血管平滑肌细胞、巨噬细胞中,参与细胞增殖、分化、免疫调节、抵抗[10]氧化应激、调节其他激素等。近年来，国内外众多研究表明，血清维生素D在[11]PD及PD病情进展中发挥着重要的作用，低水平的维生素D水平增加了PD的[12][13]患病风险，且血清维生素D水平与PD的病情严重程度成负相关，并提示血[14]清维生素D水平对疾病的运动严重程度具有预测意义。目前研究提示，低水平[15]的维生素D与PD患者的认知功能损害有关，但二者间机制尚不明确，且该研究尚处于起始阶段，针对二者关系的研究较少。本文旨在测定PD患者血清维生素D水平并评估其认知功能水平来探究二者间的相关性。资料与方法1.研究对象1.1病例组搜集于大连医科大学附属第一医院神经内科病房2015年11月---2018年1月收治的患者54例，其中，男性34例，女性20例，平均年龄（69.28±9.24）岁，病程（4.94±4.24）年，受教育年限（10.22±2.93）年。入组患者均符合英国PD脑[16]库制定的诊断标准。排除标准如下：（1）脑卒中、脑炎、脑损伤、毒物接触、特殊药物服用等所致的帕金森综合征患者；（2）进行性核上性麻痹、多系统萎缩（multiplesystematrophy,MSA）、皮质-基底节变性等帕金森叠加综合征患者；（3）合并其它可引起认知功能损害疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）、血管性痴呆、正常颅压性脑积水、额颞叶痴呆、基底节钙化等疾病的患者；（4）合并甲状旁腺亢进及钙磷代谢异常等疾病的患者；（5）严重肝肾功能损害者；（6）6 大连医科大学硕士学位论文癌症患者；（7）接受维生素D治疗的患者；（8）精神异常，无法配合完成资料采集的患者。1.2对照组随机选取同期于大连医科大学附属第一医院体检中心体检，且年龄、性别、受教育水平与病例组匹配的健康人群作为正常对照组，共51名个体，其中男性26名，女性25名，平均年龄（66.6±9.2）岁，平均受教育年限（10.24±2.41）年。对照组需符合如下要求：既往体健，无认知损害表现，且简易智能精神状态评价量表（Mini-MentalStateExamination,MMSE）评分≥27分，体育锻炼（每日日晒时长）、饮食结构与病例组相似（对近3天的回忆作出大致评价），排除标准同病例组。1.3知情同意：该项研究通过了大连医科大学附属第一医院伦理委员会的批准，且所有受试者在研究前均同意并签署知情同意书。2.研究方法2.1一般资料收集收集PD患者一般情况，包括：性别、年龄、体重指数（bodymassindex,BMI）、教育年限、病程及现病史（吸烟饮酒史、高血压、糖尿病等）。2.2血清维生素D的采集和测定分别采集病例组及对照组个体清晨空腹肘正中静脉血液3ml，通过全自动电化学发光免疫分析仪E411以及罗氏试剂盒对血清25(OH)D水平进行检测，以上检测过程均于大连医科大学附属第一医院检验科完成。目前普遍认为，维生素D水平＜20ng/ml（50nmol/L）时为维生素D缺乏，20－30ng/ml时为维生素D相对不足，[11]而当＞30ng/ml（75nmol/L）为维生素D充足。2.3运动功能评定对所有入组的PD患者进行Hoehn-Yahr分期（Hoehn-Yahrstage,H&Y）评估患者运动症状严重程度，且均在患者“关”期状态进行。根据H&Y分期，将本研究的PD患者分为2组：其中，1-2.5期为PD早期组，共39人；3-5期为PD晚期组，共15人。2.4认知量表7 大连医科大学硕士学位论文本研究通过简易智力状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Motrealcognitiveassessment,MoCA)对受试者的认知功能进行评估。其中MoCA包括：视空间与执行功能、命名、语言、抽象、记忆、注意、延迟回忆及定向八方面，从上述各项认知领域进一步评估患者的认知能力，该量表总分30分，当分数≥26分为认知功能正常，分数<26分提示有认知功能损害。根据国际运动障碍学会2007年制定的PDD诊断标准，将入组PD患者分为[17]PDD组和非PDD组。纳入标准如下：必须满足英国帕金森病脑库所制定的PD临床诊断标准，痴呆表现隐匿起病，逐渐进展，出现于PD确立的背景下，通过病史、临床表现及心理测查，定义如下：至少具备2项认知域损害(视空间能力、注意力、执行功能、记忆力)，且该认知损害严重影响日常生活能力,且至少存在一种行为症状（冷漠，情绪低落或焦虑，幻觉，妄想，过度的白天嗜睡）。排除诊断排除标准：1.其他原因引起的认知功能损害者。2.在完善认知检测过程中，PD患者的伴随症状显著影响检测结果者。本研究中，PDD组18例，非PDD组36例。2.5精神症状评价采用汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale,HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionRatingScale,HAMD)对患者的精神状态进行评估。3.统计学方法研究数据通过SPSS17.0统计分析软件进行处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示。其中，两组间计量资料采用两独立样本t检验，多组间计量资料应用方2差分析，分类计数资料采用检验，相关分析采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。结果1.一般临床资料的比较：见表1。病例组的性别、年龄、高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒人数、教育水平、BMI与对照组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；二者血清维生素D水平及MoCA评分相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。表1PD组与对照组一般临床资料情况的比较项目PD组对照组P值性别（男/女）34/2026/250.215年龄（岁）69.3±9.266.6±9.20.0538 大连医科大学硕士学位论文高血压病（例）18200.531糖尿病（例）14170.875吸烟（例）360.256饮酒（例）650.827血清维生素D（ng/ml）17.8±10.826.3±4.40.000MoCA评分18.1±4.628.2±1.30.000教育水平（年）10.2±2.910.2±2.40.7612BMI（kg/m）24.3±3.724.5±3.10.6692.各组血清维生素D值的比较见表2。其中，PDD组、非PDD组血清维生素D水平均低于对照组，PDD组血清维生素D水平低于非PDD组，以上均具有统计学意义（P<0.05）。表2PDD组、非PDD组、对照组血清维生素D水平比较组别例数血清维生素D（ng/ml）PDD组1813.7±9.4△○非PDD组3619.8±11.0○对照组5126.3±4.4注：△为与非PDD组相比较，P<0.05；○为与对照组相比较，P<0.05。图1PDD组、非PDD组、对照组血清维生素D水平比较9 大连医科大学硕士学位论文3.PDD组早、晚期患者血清维生素D及MoCA评分分析如下，总结见表3。其中，PDD早期组、晚期组MoCA评分均低于对照组评分，PDD早期组MoCA评分高于PD晚期组评分，差异均具有统计学意义（P<0.05）；PDD早期组、晚期组血清维生素D水平均低于对照组水平，差异均具有统计学意义（P<0.05）；PDD早期组血清维生素D水平高于晚期组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。表3PDD组早期、晚期组患者血清维生素D及MoCA评分比较组别例数血清维生素D（ng/ml）MoCA评分早期组818.0±10.3*△17.5±2.8□△晚期组1010.2±7.3△11.8±3.7△对照组5126.3±4.428.2±1.3注：*为与PDD晚期组相比，P<0.05；□为与PDD晚期组相比，P<0.05；△为与对照组相比，P<0.05。图2PDD组早期、晚期组患者血清维生素D比较10 大连医科大学硕士学位论文图3PDD组早期、晚期组患者MoCA评分比较4.非PDD组早期、晚期患者血清维生素D及MoCA评分分析如下，总结见表4。其中，非PDD早期组及晚期组MoCA评分分别低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）；非PDD早期组、晚期组MoCA评分相比较，差异无统计学意义（P>0.05）；非PDD早期组及晚期组血清维生素D水平分别低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）；非PDD早期组、晚期组血清维生素D水平相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表4非PDD组早期、晚期患者血清维生素D水平、MoCA水平比较组别例数血清维生素D（ng/ml）MoCA评分早期组3120.5±11.3■□20.2±3.6△□晚期组515.5±8.2□18.2±2.3□对照组5126.3±4.428.2±1.3注：■为与非PDD晚期组比较，P>0.05；△为与非PDD晚期组比较，P>0.05；□为与对照组相比，P<0.05。11 大连医科大学硕士学位论文图4非PDD组早期、晚期患者血清维生素D水平比较图5非PDD组早期、晚期患者MoCA水平比较5.PDD患者及非PDD患者血清维生素D水平同MoCA量表中各认知领域的Pearson相关性分析，见表5。在控制性别、年龄、BMI等变量后，运用Pearson相关性分析发现：PDD患者的血清维生素D水平与MoCA量表各认知领域无明显相关性；而非PDD患者的血清维生素D水平与其命名能力呈正相关，与其它认知12 大连医科大学硕士学位论文领域无明显相关性。表5血清维生素D水平与MoCA各认知域评分的相关性分析认知域项目r1值P1值r2值P2值命名能力0.3870.1120.1350.021延迟回忆0.0960.7050.1040.545注意能力-0.2890.245-0.0330.847语言畅通能力-0.0240.9260.1220.477抽象概括能力0.2590.2990.0150.933定向能力-0.1660.5110.2960.080视空间/执行能力-0.0850.7360.1270.462注：r1、P1：PDD患者；r2、P2：非PDD患者。讨论1.关于血清维生素D与PD目前众多研究表明，PD患者人群中普遍存在血清维生素D不足的现象。Zhao等人在针对帕金森病PD及AD患者的一项meta分析中发现，二者血清维生素D[18]水平均较同龄健康对照组水平降低。F.van等人通过对186名帕金森病PD患者骨密度测量间接表明25（OH）D血清水平低于对照组，其中半数早期PD患者存[19]在骨密度异常，这也提示了早期对PD患者血清维生素D进行评估的重要性。ZhengLv等人的研究同样证实了PD患者维生素D较正常人群的普遍不足或缺乏的现象，并提出低水平的维生素D水平增加了PD的患病风险，并对25（OH）D血清水平预测PD发病率进行了进一步的划分，其中，25（OH）D不足的患者（＜75nmol/l时）患PD风险增高，25（OH）D缺乏的患者（＜50nmol/l时）患PD[12]的风险增加2倍。本研究在除外病例组与对照组年龄、性别、教育水平、BMI、高血压病及糖尿病病史、吸烟史和饮酒史等一般临床资料的差异后表明，PD组患者的血清维生素D水平低于健康对照组，这与以往众多国内外研究一致。而相比于上述国内外及其它研究，本研究不论是病例组还是对照组，其血清维生素D值水平均较低，可能与地域、数据采集季节等因素相关。然而，Rokhsareh等人的一项研究结论却不支持既往PD患者存在低水平血清[20]维生素D这一观点，可能与其纳入人群的年龄偏小、病程较短有关。同样，13 大连医科大学硕士学位论文Shrestha等人的一项为期19年的研究结果也未能得出血清维生素D水平同PD发病相关的结论，这或许与全球人口的种族、文化、地域、社会经济发展水平等众[21]多复杂的因素相关。上述研究结论虽与之前结论不同，实质也反映除维生素D外，也有众多因素决定了PD的发病风险，而这也有待深入研究。2.血清维生素D与PD严重程度、认知的相关性目前大多数研究认为，PD的疾病进展和严重程度同血清维生素D有关。一项对英国东北镇首诊PD及同龄对照组进行的前瞻性研究表明，PD患者的血清25（OH）D浓度显著低于同龄对照组，且提示血清维生素D水平对疾病运动严重程[14]度具有预测意义。另有Peterson等人的一项横向研究表明，血清维生素D水平与PD的病情严重程度成负相关，这与统一帕金森病评分量表（UnifiedParkinson’s[13]DiseaseRatingScale,UPDRS）评估的一致。我国也曾就PD患者血清25（OH）D水平与严重程度之间的关系进行一项研究，通过对患者H&Y分期（HoehnandYahrstage）及UPDRS总分评估其严重程度，结果表明，与正常对照组相比，PD患者平均血清25（OH）D水平显著降低（P＜0.001），25（OH）D水平与PD病程呈负相关，即使在调整干扰因素（如年龄、性别、病程、血清钙、季节等）后，血清25（OH）D与评价PD严重程度的H&Y分期和UPDRS分期仍成负相关，即[22]25（OH）D水平可能与PD患者的严重程度有关。而Ding等人的研究结论却与[23]上述结论不完全相同，他们发现，血清维生素D水平随病情进展同UPDRS总分呈负相关，而与H&Y无关。目前大多数研究在进行相关问题研究的同时，都未考虑PD用药对结果的影响，患者应用抗PD药物后可改善其运动症状，故间接影响了对于H&Y分期及UPDRS评分的判定，且目前暂无PD药物对血清维生素D影响的研究，故相关问题还需进一步探索。本研究还得出，PDD组患者的血清维生素D水平低于非PDD组患者，这与[24][25]刘晶、周琼等人的研究结论一致。在本研究中，我们仅就血清维生素D与不同H&Y分期、不同认知程度的PD患者间相关性进行了探讨，根据入组患者H&Y分期的不同，我们进一步将病例组中PDD组及非PDD组患者分别划分为PD早期组及PD晚期组。通过比较发现，PDD组患者中，PD早期组患者血清维生素D水平及MoCA评分均高于PD晚期组；而在非PDD组患者中，PD早期组血清维生素D水平及MoCA评分虽高于PD晚期组，却无统计学意义，上述结果表明，PD14 大连医科大学硕士学位论文患者血清维生素D水平及认知功能均较正常人群降低，对于不同H&Y分期的PD患者来说，PDD晚期患者较早期患者血清维生素D水平及认知功能降低，提示PDD患者随病情进展，血清维生素D水平及认知水平会逐渐下降；而在非PDD组患者中，虽疾病分期不同，血清维生素D水平及认知功能却无明显差异，这可能意味着非PDD患者血清维生素D水平及认知功能虽低于正常群体，但随病情进展，其血清维生素D水平及认知功能却不会有明显改变。这也提示了对伴有PD认知障碍的患者，尤其是PDD早期的患者，对其进行相关干预可能具有重要意义。而对于PDD患者H&Y分期影响其血清维生素D及认知的原因，考虑如下：如前文所述，人体内血清维生素D的生成主要源于日晒，PD患者，尤其是晚期、伴有认知功能障碍的患者，由于受到病情限制，活动量明显降低，从而减少日晒，造成维生素D产生减少。病程长、伴有认知障碍的PD患者易出现吞咽困难，从而出现[26]进食量下降，间接减少了维生素D的摄入。另外，胃肠功能紊乱是PD患者常见非运动表现之一，通常以胃肠动力减弱为主要表现，可出现胃排空减慢、便秘等表现，而胃排空减慢可造成上腹不适及饱腹感，而减少食物摄入，从而也造成[27]了维生素D的吸收障碍。另有研究表明，饮食结构也潜在的影响着PD的发生和发展，其中，乳制品被认为增加了PD的发病风险，咖啡、红茶可能因为它们的咖啡因含量使其具有更强的保护作用，蔬菜中茄科的辣椒，也因其尼古丁含量具有保护作用，膳食中的胆固醇对男性具有保护作用，而上述也符合2015年美国膳[28]食指南初步报告，故维生素D或许也参与其中，而这还有待进一步研究。3.血清维生素D与PD患者MoCA各认知领域的相关性分析本研究通过MoCA量表对PD患者各项认知领域进行评估，结果表明，非PDD患者的命名能力同血清维生素D水平呈正相关（P<0.05），而其它认知领域与血清维生素D水平无关；在PDD患者中，血清维生素D水平与MoCA量表各认知领域无明显相关性。Peterson等人也曾就血清维生素D与PD患者认知进行研究，研究发现，在非痴呆的PD患者中，高水平的血清维生素D与更佳的认知功能及情[29][24]绪有关，主要表现在语言流畅能力、词汇记忆及抑郁评分方面。刘晶等人对此问题也进行了同样的研究，结果表明，血清维生素D与非痴呆组的PD患者记忆明确相关，与词汇记忆功能尤为密切，主要包括线索、即刻、延迟记忆功能。因此，本研究与上述研究结论有所相同，而各研究中得出的血清维生素D水平与15 大连医科大学硕士学位论文PD患者具体的认知域又不尽相同，原因考虑如下：既往通过对PD认知功能的预[30]测包括结构神经影像学及功能神经影像学，在结构影像学的研究中发现，PDD[31]患者的皮质萎缩程度要高于PD非痴呆患者，且在PD-MCI患者脑皮质萎缩范围、皮质变薄程度比正常患者更明显，特别是颞叶皮质变薄可作为PD患者由非痴呆状[32]态进展为PDD的标志，近期一项研究证明，PD-MCI患者左中颞叶、左岛叶、[33]左前额叶区域，有明显的灰质萎缩，也有研究表明PD-MCI患者认知减退与左[34]侧海马旁回和丘脑灰质萎缩相关。在功能神经影像学的研究中表明，与PD非痴呆患者相比，PD-MCI患者的额叶、颞叶、海马旁回区局部葡萄糖摄取减少，PDD[35]患者则于额叶、后顶叶有双边区域代谢减慢。其次，病理上，通过结构MRI观察到的脑组织萎缩可能与脑皮质PD样或AD样病理学改变有关，即脑皮质路易小[36]体(Lewybodies，LB)样沉积及共病的Aβ淀粉样斑块沉积物改变相关。而特定的大脑区域与相应的认知功能分区相关，如外侧枕叶负责对象识别和空间视觉，外侧眶额叶主管执行能力，颞中回与命名相关等。因此，如该项研究同时结合结构神经影像学、功能神经影像学、病理学，该项研究结论将更加明确。而血清维生素D水平与PDD各项认知功能无明显相关性，也掺杂着众多因素，如遗传易感性作用，MAPT、BDNF、GBA等基因为近年来研究较明确的基因，它们的过度表达[37]与帕金森病PD认知下降有关，其中，载脂蛋白E4为与PDD发病相关的基因；此外，血液生物学标记物如血清尿酸、血浆磷脂、血清膀胱素C，脑脊液标志物如Aβ1-42等，以及非震颤型PD、伴有快速眼动睡眠期行为障碍等PD患者，均有证[38,39]明与PD认知障碍密切相关，甚至增加PDD发生风险，这也使得对于PD认知功能的研究更加复杂。4.血清维生素D影响PD患者认知功能的机制目前，国内外关于血清维生素D如何影响PD认知功能，其机制尚不明确。目前对于研究较多且相对明确、与血清维生素D相关的机制包括对病理及基因的研究。病理上，参与PD的致病性蛋白主要来源有两种：α-突触核蛋白病谱的变化、[40]可能具备独立病理过程的Aβ蛋白（amyloid-β）及少量tau蛋白沉积。其中，Aβ蛋白可导致tau蛋白磷酸化，导致神经原纤维缠结形成，血脑屏障破坏，淀粉样斑[41]块沉积，以及线粒体损伤。也有研究认为，PD病理进展除包括LB沉积，还合并AD型病理变化，即Aβ蛋白斑块和神经原纤维缠结，是导致PD患者出现认知16 大连医科大学硕士学位论文[42]障碍常见的原因之一。另有研究表明，大脑纹状体和皮层淀粉样病变的联合存[40]在使PD患者具有更严重的认知障碍，且同PD相比，纹状体β-淀粉样蛋白病变[43]在PDD患者中沉积的频率更高。有研究表明，维生素D受体的激活抑制了Aβ蛋白的产生，而过量的Aβ蛋白降低了维生素D受体的表达，因此，海马区维生[44]素D受体的表达受到了抑制，而这可能与淀粉样蛋白的聚积有关，维生素D结[45]合蛋白（DBP）与Aβ蛋白结合，因此降低其利用性、降低淀粉样蛋白介导海马细胞死亡和突触丢失而使记忆力下降。另有研究证明维生素D可通过减少淀粉样[46]蛋白前体转录以及刺激吞噬淀粉样蛋白肽阻止淀粉样蛋白的沉积，从而延缓了PD患者认知障碍的出现。也有动物实验表明，维生素D通过其介导的海马基因表[47][48]达的变化、改善突触的可塑性，从而达到延缓大脑衰老、改善记忆力的作用。近年来VDR成为研究热点，血清维生素D穿过血脑屏障与存在于中枢神经系[49]统中如海马、皮质、皮质下区域的神经元及神经胶质细胞内VDR结合发挥作用，而VDR及1-α羟化酶高表达于黑质，且研究证实人类黑质的所有多巴胺能细胞均表达VDR，因此PD的发生发展或许同持续性维生素D缺乏造成黑质-纹状体多巴[50]胺能神经元慢性损害的加重有关。众多研究试图寻找VDR表型与PD发病风险或疾病进展间关系，目前对于VDR基因多态性的研究主要集中在以下5个受体基[51-58]因，即FokI、TaqI、BsmI、Tru9I、ApaI。而目前研究相对较明确、与认知有关的就是FokI，且每个FokIA等位基因副本与MMSE分数降低有关，研究发现具有AAFokI基因型的个体认知水平下降速度会更快，这意味着这种基因型的携带者有认知受损可能。迄今为止，FokI的多态性是VDR中唯一已知的功能多态性基因，它导致ACG密码子上游的起始密码子的点突变，从而影响受体与1，25(OH)2D[50]的结合能力，最终造成受体严重的功能缺失。此外，维生素D也可通过其他机制对PD进行神经保护作用。大脑中维生素D信号传导可通过调节脑神经营养因子水平完成，诸如神经生长因子（NGF）、神经胶质细胞系神经营养因子（GDNF），这些神经营养因子对正常大脑发育至关重要。其另一个潜在的神经保护机制是对活性氮氧化物的调节，1,25（OH）2D可下调酶诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达、限制一氧化氮（NO）的生成从而达到脑保护的作用；它也可上调脑神经元、神经胶质细胞谷胱甘肽的水平，从而增强抗氧[59]化、防御作用，还可直接抑制iNOS的合成。维生素D也可能通过对钙离子的17 大连医科大学硕士学位论文[60]作用发挥作用，降低细胞凋亡，还可稳定线粒体，从而减少氧化损伤。5.本研究的优点及不足之处本研究尽可能不包含影响血清维生素D水平及认知水平的个体，如：入组标准剔除合并甲状旁腺亢进、钙磷代谢异常等患者、严重肝肾功能损害者、癌症患者以及接受维生素D治疗的患者，不选取患有其它认知障碍的个体如AD、血管性痴呆、额颞叶痴呆、正常颅压性脑积水、基底节钙化等，不选取精神状态异常及无法配合完成资料采集的患者。另外，本研究尽可能除外其它可能对研究结果造成干扰的因素，如通过选取体育锻炼（每日日晒时长）及饮食结构相似的个体作为研究对象，尽量减少外界因素对体内血清维生素D生成的影响。本研究通过上述相关措施最大可能的减少对研究结果造成的偏倚。对于不足之处，分析如下：首先，入组个体于不同季节选取，季节不同，个体外出活动时长不同，即个体接受日晒时长不同，间接影响了体内血清维生素D水平，在未来的研究中，可对入组人群采集血清标本的季节性进行比较分析，从而减小误差。其次，虽然本研究尽力降低日晒时长及饮食结构等其他干扰因素，但影响PD的因素众多，且完善心理测查、H&Y分期等受主观性影响，故最终结果可混杂其它因素。再次，本研究为横断面研究，样本量小，如需明确因果关系，需进一步通过大样本资料对相关问题进行前瞻性研究及探讨。最后，目前对于PD的临床诊断还主要基于患者的运动症状，尚未发现临床或病理上的“金标准”，故有些临床表现不典型的如MSA、进行性核上性麻痹等疾病可误诊为PD，尤其在疾病早期，更易出现误诊，通常只有在患者临床表现特别典型时才能做出正确诊断；而在国内外众多研究发现，很多诊断为PD的患者经尸检行病理检查才证实并非PD，故目前误诊的可能性也是存在的。因此，在未来的研究中，如能对PD患者完成病理检查，研究结果更将令人信服。展望目前众多研究表明血清维生素D与PD患病风险及病情进展存在着明显的相关性，血清维生素D具备一定的神经保护作用，它在PD认知中也发挥着重要作用，但仍需更多研究去探索二者之间的相关机制。目前已有研究表明，血清维生素D的补充可以降低PD的发病风险、防止PD患者病情的进展及恶化、改善PD患者的运动症状，虽然研究数量过少，但仍为PD的治疗提供了线索，使得补充血清维生素D成为未来治疗、延缓PD病情的治疗手段之一。认知障碍作为PD18 大连医科大学硕士学位论文患者非运动症状之一，对其自身的困扰不可忽视，因此应重视PD患者血清维生素D水平的评估。而目前还尚无补充血清维生素D可改善PD患者认知水平的相关研究，因此未来还需要对其进行进一步探索和研究。建议临床治疗中通过多种途径增加PD患者血清维生素D水平，从而延缓病情。另外在对PD病因学深入研究的同时，应有效干预相关通路、靶点，以获取更多治疗方式为PD的治疗提供新策略。结论1.PD患者的血清维生素D水平较正常个体降低，且PDD患者血清维生素D较非PDD患者更低。2.PDD的晚期患者较早期患者血清维生素D水平及认知功能降低，非PDD的患者中，血清维生素D水平及认知功能在不同分期无明显差异。3.非PDD患者的血清维生素D水平与其命名能力存在正相关，而与其它认知领域无明显相关性；在PDD患者中，血清维生素D水平与MoCA量表各认知领域无明显相关性。4.血清维生素D的降低可能参与了PD患者认知功能下降。5.对于出现认知障碍的PD患者，尤其在PDD早期,如给予相关干预可能具有重要意义。19 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大连医科大学硕士学位论文综述血清维生素D与帕金森病认知的相关性许笑言综述钱进审校摘要近年来越来越多的研究提示血清维生素D在帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）的发生、发展中发挥着重要作用。血清维生素D在体内主要与维生素D受体（vitaminDreceptor,VDR）结合，通过复杂的方式发挥作用，且其对大脑具有保护作用，这也可能是其参与PD认知作用机制之一。众多研究表明，血清维生素D可作为PD的生物学标志物，基于目前研究，已有研究证明补充血清维生素D可改善PD患者的运动症状，虽然研究数量过少，但仍为PD的治疗提供了新线索。另外，我们应积极进行更多研究探索PD治疗新方式。本文将就血清维生素D与PD认知间的关联及机制做出阐述。关键词血清维生素D帕金森病认知功能障碍StudyonCorrelationbetweenSerumVitaminDLevelandCognitionofParkinson'sDiseaseAbstractRecentyears,moreandmorestudieshavesuggestedthatserumvitaminDplaysanimportantroleintheoccurrenceanddevelopmentofParkinson'sdisease(Parkinson'sdisease,PD).SerumvitaminDplaysacomplexroleinvivomainlybybindingwithvitaminDreceptor(vitaminDreceptor,VDR),anditmayhaveaneuroprotectiveeffect,whichmayalsobeoneofitsmechanismsinvolvedinthecognitivefunctionofPD.NumerousstudieshaveshownthatserumvitaminDcanbeusedasabiomarkerofPD.Basedonthecurrentresearches,ithasbeenshownthatsupplementingserumvitaminDcanimprovemotorsymptomsinpatientswithPD.However,thenumberofthestudiesistoosmall,itstillprovidesnewcluestothetreatmentofPD.Inaddition,weshouldactivelycarryoutmoreresearchestoexplorenewwaysoftreatingPD.ThisarticlewillmakeanelaborationoftherelationshipbetweenserumvitaminDandPDcognitiveanditsrelatedmechanisms.Keywords：serumvitaminDlevelParkinson'sdiseasecognitivedysfunction帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，它在26 大连医科大学硕士学位论文我国65岁以上人群中患病率为1700/10万，且随年龄增长而升高。目前众多研究机制表明，PD是由环境因素、遗传因素、神经系统老化及多因素交互作用所致。黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成为该病的主要病理改变，纹状体区多巴胺递质降低为其主要生化改变。PD的临床表现包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势障碍的运动症状，以及嗅觉减退、便秘、多汗、抑郁、疲劳、认知功能下降等非运动症状，非运动症状可于运动症状前出现，因此近年来也受到越来越多的重视。其中约15%-30%的患者在疾病晚期可发生认知障碍乃至痴呆，即帕金森病轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,PD-MCI）和帕金森病痴[1]呆（PDdementia,PDD）两种类型。对于PD的临床诊断目前还主要基于患者的运动症状，尚未发现临床或病理上的“金标准”。对于PD的诊断的研究主要分为以下四方面：临床、生化、基因和影像。其中，生化上研究居多的包括：血液、唾[2][3]液、脑脊液和活组织检查。近年来，维生素D也成为血液标记物研究热点之一。本综述旨在探讨PD患者血清维生素D水平及其与PD认知的相关性。1.维生素D的来源、代谢及生理作用维生素D是一种必需的脂溶性维生素，自然状态下，人体维生素D的主要来源包括紫外线照射和食物源的补充。在体内，维生素D3及维生素D2是维生素D主要存在的两种形式。维生素D3形成于皮肤，经紫外线照射后形成，而维生素D2则来源于如牛奶、鱼肝油等不同种类食物在肠道中的吸收。二者在维生素D-25-羟化酶的作用下分别转化为25（OH）D3和25（OH）D2，总称为25（OH）D，它是维生素D在血液中循环的主要形式，储存于肝脏中。25（OH）D在肾脏经25（OH）D-1α羟化酶作用下转化为具有生理活性的1，25-二羟基维生素D［1，25（OH）2D］，最终活性的维生素D在肾脏代谢灭活。在人体内，维生素D、25（OH）D及1，25（OH）2D的半衰期分别为24h、3周和4h，其中，25（OH）D在人体内较稳定，且浓度较，因此可反映食物摄入、自身合成维生素D总量以及维生素D的转化能力，因此，25（OH）D常被视作评估体内维生素D营养水平的最佳指[4]标。1，25（OH）2D通过与细胞核内的维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)[4]结合，调节基因的表达，从而发挥其生物功能。众所周知，维生素D通过对钙磷代谢的调节来维持离子稳态和骨骼健康，其缺乏可能会导致成人骨质疏松症、儿童佝偻病等疾病，从而增加了老人跌倒以及骨折的风险。近年研究表明，维生27 大连医科大学硕士学位论文素D受体存在于体内大多数组织、细胞中，许多器官如大脑、前列腺、乳腺，细胞如血管平滑肌细胞、巨噬细胞等,它们不仅有维生素D受体,而且具有产生1，25（OH）2D的能力，具有调节某些疾病生理、病理过程的功能，如细胞增殖、分化、免疫调节、抵抗氧化应激、调节其他激素等。这表明，血清维生素D的生物行为与众多疾病相关，如心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病、自身免疫疾病、肿瘤[5]以及神经系统疾病等。维生素D与神经系统相关疾病的研究一直都是近年来的热点。流行病学研究发现，高纬度地区的有色人种因紫外线吸收相对较少，更易[6]出现维生素D缺乏，从而增加了多发性硬化的患病风险。另外CamuW等人研[7]究发现，低维生素D水平可以加速缩短肌萎缩侧索硬化症患者的寿命。也有回[8]顾性研究发现，维生素D对于脑血管疾病的发生及康复均相关。此外，还有研究发现证明，血清维生素D水平与认知功能障碍或痴呆相关，包括阿尔茨海默病[9]（Alzheimer'sdisease,AD）、血管性痴呆等均具有相关性。2.PD的病理生理PD主要的病理生理学特征包括黑质致密带等部位多巴胺能神经元的进行性丢失，当黑质多巴胺能神经元丢失约60%-70%时便会出现运动障碍表现，因此在终末期患者中，我们可以很容易发现这些神经元的大量丢失。另外，部分残余神经细胞中，路易小体(Lewybodies,LB)的出现也是其重要病理生理特征之一。在目前的研究发现中，α-突触核蛋白是LB的主要组成部分，它不仅仅存在PD患者中，在其他疾病如弥漫性路易体病（diffuseLewybodydisease,DLBD）、多系统萎缩（multiplesystematrophy,MSA）、路易体痴呆(dementiawithLewybodies,DLB)中同样存在α-突触核蛋白，也就是我们熟知的“α-突触核蛋白病”。虽然我们强调了单纯PD患者特征的存在，但每个患者之间有所不同，疾病间也有所不同，且存在其他因素如基因突变、炎症、氧化应激等多种作用的综合结果。因此，将PD患者的[10]病理分析同临床、影像数据相结合对把这种复杂的疾病勾勒的更完整至关重要。3.血清维生素D与PD相关性的研究进展3.1血清维生素D水平与PD相关性的研究目前众多研究表明，PD患者人群中普遍存在血清维生素D不足的现象。Zhao等人在针对PD及AD患者的一项meta分析中发现，二者血清维生素D水平均较[11]同龄健康对照组水平降低。一项对英国东北镇首诊PD及同龄对照组进行的前瞻28 大连医科大学硕士学位论文性研究表明，PD患者的血清25（OH）D水平显著低于同龄对照组，且提示血清[12]维生素D水平对疾病运动严重程度具有预测意义。F.van等人通过对186名PD患者骨密度测量间接表明25（OH）D血清水平低于对照组，其中半数早期PD患者存在骨密度异常，这也提示了对PD患者早期进行血清维生素D评估的重要性[13]。ZhengLv等人的研究同样证实了PD患者维生素D较正常人群的普遍不足或缺乏的现象，并提出低水平的维生素D水平增加了PD的患病风险，并对25（OH）D血清水平预测PD发病率进行了进一步的划分，其中，25（OH）D不足的患者（＜75nmol/l时）患PD风险增高，25（OH）D缺乏的患者（＜50nmol/l时）患[14]PD的风险增加2倍。另有Peterson等人通过一项横向研究表明，血清维生素D水平与PD的病情严重程度成反比，这与统一帕金森病评分量表（Unified[15]Parkinson’sDiseaseRatingScale,UPDRS）评估的一致。我国也曾就PD患者血清25（OH）D水平与严重程度之间的关系进行一项研究，通过对患者H&Y分期（HoehnandYahrstage）及UPDRS总分评估其严重程度，结果表明，与正常对照组相比，PD患者平均血清25（OH）D水平显著降低（P＜0.001）。25（OH）D水平与PD的病程呈负相关[R（Spearman）=-0.124，P=0.041]，即使在调整干扰因素（如年龄、性别、病程、血清钙、季节等）后，血清25（OH）D与评价PD严重程度的H&Y分期（P=0.030）和UPDRS分期（P=0.000）仍呈明显的负相关，[16]即25（OH）D水平可能与PD患者的严重程度有关。MasahikoSuzuki等人曾在一项为期12个月的双盲实验中，对114名PD参与者随机补充1200IU/日维生素D或安慰剂治疗，通过对其H&Y分期、UPDRS-III、以及部分PDQ-39的评估发现，与安慰剂组相比，维生素D3的补充明显地防止了患者进展期的恶化，且未引起高[17]钙血症等不良反应。我国山东的一项研究也表明，维生素D的补充可显著降低[18]PD的风险（OR：0.62，95%CI：0.35至0.90）。因而PD患者进行血清维生素D的补充或许会成为延缓病情的治疗手段之一。然而，Rokhsareh等人的一项研究结论却不支持既往PD患者存在低水平血清[19]维生素D这一观点，可能与其纳入人群的年龄偏小、病程较短有关。同样，Shrestha等人的一项为期19年的研究结果也未能得出血清维生素D水平同PD发病相关的结论，这或许与全球人口的种族、文化、地域、社会经济发展水平等众[20]多复杂的因素相关。上述研究结论虽与之前结论不同，实质也反映除维生素D29 大连医科大学硕士学位论文外，也有众多因素决定了PD的发病风险，而这也有待深入研究。3.2血清维生素D水平与PD认知相关性的研究[21]目前众多研究表明，低水平的维生素D与认知功能损害相关。一项针对血清25（OH）D水平与亚洲老年人认知障碍间关系的荟萃分析显示，维生素D的缺[22]乏在亚洲人认知能力损害方面具有明显相关可能。另一项维生素D与记忆和执行功能障碍关系的荟萃分析表明，低水平的血清25（OH）D可以预测执行功能障[23]碍，特别是对心理变化、信息更新和处理速度，而与情景记忆的关联仍然不明确。然而，目前对PD患者进行的维生素D与PD认知方面的研究相对较少，且二者之间机制尚不完全明确，仍有待进一步研究。Peterson等人的一项meta分析表明，在非痴呆组的PD患者中，高水平的血清维生素D的PD患者有着更佳的认知功能及情绪，其中，血清维生素D与言语流畅性和言语记忆之间有显著的相关性（t＝[24]4.31，p＜0.001；t＝3.04，p＝0.0083）。国内的一项研究也显示，维生素D与PD患者的认知功能相关，尤以非痴呆组的PD患者为著，血清维生素D与之有明确的相关性，主要体现在词汇记忆方面，包括即刻、延迟、线索记忆，同时也提[25]示如在PDD发生前对其干预越早，研究效应越明显。另一项国内的横断面研究[26]也表明，维生素D缺乏或不足与PDD的发生密切相关。然而一项对英国北美镇早期PD患者的研究却未发现维生素D水平会增加PD-MCI风险，考虑与纬度等[12]因素相关。4维生素D在PD认知中可能的作用机制对于维生素D如何影响PD认知，目前机制尚不明确。一项针对PD患者认知功能障碍的前瞻性研究表明，预测PD认知功能的生物学标志物可参考如下：（1）多巴胺缺乏{尾状核和壳核DAT(dopaminetransporter,多巴胺转运蛋白)可用性降低};（2）弥漫性脑皮质容量及厚度减低（额叶、颞叶、顶叶、枕叶区）;（3）共病的[27]阿尔茨海默病Aβ淀粉样蛋白病变可能;（4）基因因素。目前对于研究较多、与血清维生素D相关的包括病理及VDR基因的研究。据目前研究，参与PD的致病性蛋白主要来源有两种：α-突触核蛋白病谱的变化、可能具备独立病理过程的Aβ[28]蛋白（amyloid-β）及少量tau蛋白沉积。其中，Aβ蛋白可导致tau蛋白磷酸化，[29]导致神经原纤维缠结形成，血脑屏障破坏，淀粉样斑块沉积，以及线粒体损伤。有研究认为，PD的病理进展除包括LB沉积，还合并AD型病理变化，即Aβ蛋30 大连医科大学硕士学位论文[30]白斑块和神经原纤维缠结，是导致PD患者出现认知障碍的常见原因之一。另有研究表明，大脑纹状体和皮层淀粉样病变的联合存在使PD患者具有更严重的认知[28]障碍，且同PD相比，纹状体β-淀粉样蛋白病变在PDD患者中沉积的频率更高[31]。有研究表明，维生素D受体的激活抑制了Aβ蛋白的产生，而过量的Aβ蛋白[32]降低了维生素D受体的表达，因此，海马区维生素D受体的表达受到了抑制，[33]而这可能与淀粉样蛋白的聚积有关，维生素D结合蛋白（DBP）与Aβ蛋白结合，因此降低其利用性、降低淀粉样蛋白介导海马细胞死亡和突触丢失而使记忆力下降。另有研究证明维生素D可通过减少淀粉样蛋白前体转录以及刺激吞噬淀粉样[34]蛋白肽阻止淀粉样蛋白的沉积，从而延缓PD患者认知障碍的出现。也有动物实[35][36]验表明，维生素D通过其介导的海马基因表达的变化、改善突触的可塑性，从而达到延缓大脑衰老、改善记忆力的作用。近年来VDR成为研究热点，它是类固醇/甲状腺激素超级转录家族成员中调控因子的一员，而维生素D属于类固醇激素，它穿过血脑屏障与存在于中枢神经系统中如海马、皮质、皮质下区域的神经元及神经胶质细胞内维生素D受体结合发[37]挥作用，，而VDR及1-α羟化酶高表达于黑质，且研究证实，人类黑质的所有多巴胺能细胞均表达VDR，因此PD的发生发展或许同持续性维生素D缺乏造成黑[38]质-纹状体多巴胺能神经元的慢性损害的加重有关。众多研究试图寻找VDR表型与PD发病风险或疾病进展间关系，目前对于VDR基因多态性的研究主要集中在[39-46]以下5个受体基因，即FokI、TaqI、BsmI、Tru9I、ApaI。而目前研究相对较明确、与认知有关的就是FokI，NicoleM.等人的一项研究表明VDR中FokI的多态性影响PD个体认知功能，且每个FokIA等位基因副本与MMSE分数降低有关，其数量上与教育水平成正比，与病程时间成反比。如当考虑左旋多巴/左旋多巴当量（levopoda/levodopaequivalents，LD/LED）与PD亚型时，FokIA等位基因对MMSE评分的影响便会被放大。具有AAFokI基因型的个体认知水平下降速度会更快，这意味着这种基因型的携带者有认知受损可能。迄今为止，FokI的多态性是VDR中唯一已知的功能多态性基因，它导致ACG密码子上游的起始密码子的点突变，从而影响受体与1，25(OH)2D的结合能力，最终造成受体严重的功能缺[38]失。此外，维生素D也可通过其他机制对PD进行神经保护作用。大脑中维生素D31 大连医科大学硕士学位论文信号传导可通过调节脑神经营养因子水平完成，诸如神经生长因子（NGF）、神经胶质细胞系神经营养因子（GDNF），这些神经营养因子对正常大脑发育至关重要，在小鼠中可改善记忆并增加了海马轴突数量。其另一个潜在的神经保护机制是对活性氮氧化物的调节，在神经元和胶质细胞受到各种压力源，酶诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的上调产生大量一氧化氮（NO）。iNOS的上调是巨噬细胞和小胶质细胞活化的特征，促使急性炎症毒性出现，而1,25（OH）2D可下调iNOS的表达、限制NO的生产从而达到脑保护的作用。它也可上调脑神经元、神经胶质细胞谷[47]胱甘肽的水平，从而增强抗氧化、防御作用，还可直接抑制iNOS的合成。维生素D也可能通过对钙离子的作用发挥作用，如通过增加钙离子结合蛋白（与胞内2+钙离子结合）水平或血浆CaATP酶，或通过下调L型电压敏感性钙通道调节钙[48]功能，从而降低细胞凋亡，还可稳定线粒体，从而减少氧化损伤。5.小结与展望目前众多研究表明血清维生素D与PD风险及病情进展存在明显相关性，且血清维生素D具备一定的神经保护作用，其在PD认知中也发挥着重要作用，但仍需更多研究发现二者间相关机制。基于目前已有研究，对于预防及延缓PD进展，补充维生素D的临床研究虽证明可改善PD患者的运动症状，但研究数量过少，但仍为PD的治疗提供了线索，使补充血清维生素D成为未来治疗PD的一种手段。建议临床治疗中通过多种途径增加PD患者血清维生素D水平从而延缓病情。另外从PD病因学深入研究的同时，有效干预相关通路、靶点，获取更多证据，以寻找用药靶点，为PD的治疗提供新策略。32 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]贾建平，陈生弟.神经病学.北京：人民卫生出版社，2013,278～285.[2]MarionD,JonesDR,McleanPJ,etal.BiomarkersinParkinson'sdisease:Advancesandstrategies.Parkinsonism&RelatedDisorders,2016,22Suppl1(s1–3):S106.[3]LvZ,QiH,WangL,etal.VitaminDstatusandParkinson’sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.NeurologicalSciencesOfficialJournaloftheItalianNeurologicalSociety&oftheItalianSocietyofClinicalNeurophysiology,2014,35(11):1723-1730.[4]李水军,王思合,周建烈,等.维生素D代谢及25-羟基维生素D测定方法研究进展.国际检验医学杂志,2012,33(24):3028-3030.[5]HosseinnezhadA,HolickMF.VitaminDforhealth:aglobalperspective.MayoClinicProceedingsMayoClinic,2013,88(7):720-755.[6]HewerS,LucasR,vanderMeiI,etal.VitaminDandmultiplesclerosis.Journalofclinicalneuroscience:officialjournaloftheNeurosurgicalSocietyofAustralasia,2013,20(5):634-641.[7]CamuW,TremblierB,PlassotC,etal.VitaminDconfersprotectiontomotoneuronsandisaprognosticfactorofamyotrophiclateralsclerosis.NeurobiologyofAging,2014,35(5):1198-1205.[8]YalbuzdagSA,SarifakiogluB,AfsarSI,etal.Is25(OH)DAssociatedwithCognitiveImpairmentandFunctionalImprovementinStroke?ARetrospectiveClinicalStudy.JournalofStroke&CerebrovascularDiseases,2015,24(7):1479-1486.[9]BuellJS,Dawson-HughesB.VitaminDandneurocognitivedysfunction:Preventing“D”ecline?.MolecularAspectsofMedicine,2008,29(6):415-422.[10]MhyreTR,BoydJT,HamillRW,etal.Parkinson’sDisease.Sub-cellularbiochemistry,2012,65(65):389-455.[11]ZhaoY,SunY,JiHF,etal.VitaminDlevelsinAlzheimer'sandParkinson'sdiseases:ameta-analysis.Nutrition,2013,29(6):828-832.33 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大连医科大学硕士学位论文[43]PetersenMS,BechS,ChristiansenDH,etal.TheroleofvitaminDlevelsandvitaminDreceptorpolymorphismonParkinson'sdiseaseintheFaroeIslands.NeuroscienceLetters,2014,561:74-79.[44]RitaT,NoraT,LeventeS,etal.AssociationofvitaminDreceptorgenepolymorphismsandParkinson'sdiseaseinHungarians.NeuroscienceLetters,2013,551:70-74.[45]ZhangZT,HeYC,MaXJ,etal.AssociationbetweenvitaminDreceptorgenepolymorphismsandsusceptibilitytoParkinson'sdisease:ameta-analysis.NeuroscienceLetters,2014,578:122-127.[46]LinCH,ChenKH,ChenML,etal.VitaminDreceptorgeneticvariantsandParkinson'sdiseaseinaTaiwanesepopulation.NeurobiologyofAging,2014,35(5):11-13.[47]YeshokumarAK,SaylorD,KornbergMD,etal.EvidencefortheImportanceofVitaminDStatusinNeurologicConditions.CurrentTreatmentOptionsinNeurology,2015,17(12):51.[48]Lu'o'ngKV,NguyênLT.TheRoleofVitaminDinAlzheimer’sdisease:PossibleGeneticandCellSignalingMechanisms.AmericanJournalofAlzheimersDiseaseandOtherDementias,2013,28(2):126-136.37 大连医科大学硕士学位论文致谢光阴荏苒，转眼间三年充实的研究生学习生活即将画上句号。回首在临床学习的日日夜夜，时间虽短，却倍感充实。首先诚挚的感谢我的导师钱进教授，多次与我就论文中许多核心问题作深入探讨，提出切实可行的指导性推荐，并细心全面地修改我的论文。钱进教授严谨细致、一丝不苟的作风是我工作、学习中的榜样，循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我无尽的启迪，谨此向钱进教授致以衷心的感谢和崇高的敬意！其次，感谢董春波教授、李胜教授、赵莉副教授、周慧玲主治医师在我临床学习、工作中给予的指导与帮助，感谢三年中陪伴在我身边的同学、朋友，感谢他们为我提出的有益的意见，有了他们的支持、鼓励和帮助，我才能充实的度过三年的学习生活。在今后的人生中，我会铭记所有人的关爱，努力向前。最后，请允许我向关注研究生培养及科研与论文撰写、审议、评阅的教授表达我的感激之情，谢谢你们。38 ．版权属大连医科大学所有
