维生素D与维生素D相关性疾病

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授予单位代码１００８９学号或申请号２０１３３０３６中關书分类号Ｒ７２５．９巧＾忘４少／多＊？ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ硕±学位论文专业学位维生素Ｄ与维生素Ｄ相关性疾病研究生：杨亭亭导师：张会丰教授专业：儿科学二级学院：河北医科大学第二医院２０１６年３月 河北医科大学学位论文使用授权及知巧产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文一，第署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相任。研究生签名＾．导师签章；＾Ｑ级学院领导＾、．４Ａ＾＾７／索＾＂１巧北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究王作及取得的研究成果，除了文中特别加标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，。，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写文责自负研究生签＾名：导师签章：疋＾年＾＞４Ｄ《 目录中文摘要..............................................................................................................................................1英文摘要..............................................................................................................................................3英文缩写..............................................................................................................................................6综述维生素D与维生素D相关性疾病.............................................................................7参考文献............................................................................................................................................17致谢.......................................................................................................................................................21个人简历............................................................................................................................................22 维生素D与维生素D相关性疾病摘要维生素D是人体必须的营养物质，通过阳光照射、经口摄入和胎儿母体转运获得。维生素D经过肝内的微粒体和线粒体中的25-羟化酶羟化后生成25(OH)D，后者可在前列腺、乳腺、结肠、免疫细胞内转化成1,25(OH)2D，与细胞内特异的维生素D受体结合，调控免疫和细胞生长，发挥自分泌和旁分泌作用。25(OH)D还可经过肾小管上皮细胞线粒体中的1-a羟化酶羟化生成1,25(OH)2D，发挥调节钙磷代谢和胰岛素释放等内分泌作用。25羟维生素D在血中浓度高，半衰期长，性质稳定，是反映体内维生素D营养状况的可靠指标。维生素D营养状况的判断标准尚未达成共识，目前较为认同的标准是：1)维生素D缺乏性佝偻病：<27.5nmol/L(也有国家使用25.0nmol/L)；2)维生素D缺乏：27.5～50.0nmol/L；3)维生素D不足：50.0～75.0nmol/L；4)维生素D充足：75.0～250.0nmol/L；5)维生素D过量：250.0~375.0nmol/L；6)维生素D中毒：>375.0nmol/L。最新研究通过血清25(OH)D与甲状旁腺素水平的关系可评估人体适宜的维生素D营养状况。据目前研究，人类维生素D缺乏十分普遍，美国医学研究所、欧洲和北美内分泌学会、国际有关骨质疏松组织以及中国营养学会等，相继出台各类指南或建议，提高人体维生素D推荐摄入量和可耐受最高摄入量，鼓励补充维生素D。适宜的维生素D对机体健康至关重要，维生素D缺乏与很多疾病的发生发展密切相关，包括骨骼疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病、消化系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病、神经系统疾病、免疫性疾病以及肿瘤等。对于骨骼系统疾病，维生素D通过维生素D受体作用于肠道，增加肠道钙和磷的吸收，作用于肾脏，增加钙和磷的重吸收，作用于骨骼，促进骨重吸收及钙盐沉积，从而调节钙和磷代谢及骨骼的矿化。对于骨骼以外系统的疾病，维生素D可通过Toll样受体，作用于上皮细胞、单核-巨噬细胞或树突状细胞，提高固有免疫水平，促进抗菌肽(包括抗菌素和LL37等)释放，增加对病原体的清除。同时，维生素D还可调节获得性免疫发挥作用，包括免疫细胞(Th1、Th2、调节性T细胞和B细胞)及细胞因子，如上调Th2、调节性T细胞、IL4、IL-5、IL10、TGF-β等的水平，抑制Th1，1 IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IFNα、TNFα等的产生。综上，维生素D对疾病的发生和发展产生影响主要是通过调节机体免疫功能、减少相关炎症反应、抑制免疫反应的方式实现的。此外，维生素D受体基因、羟化酶基因和维生素D结合蛋白基因的多态性也参与了疾病的发生。人们已广泛认可维生素D对骨骼疾病的治疗效果，但其对骨骼外疾病的疗效和远期效果仍不明确。总之，维生素D对人类疾病的防治作用还需进一步研究探讨。关键词：维生素D,25羟维生素D,1,25-二羟基维生素D,维生素D受体,疾病,免疫2 VitaminDandvitaminDrelateddiseaseABSTRACTVitaminDistheessentialnutrientsforbodyandobtainedthroughthesunlight,oralintakeandfetalmaternaltransfer.VitaminDgenerate25(OH)Dasaresultof25hydroxylasewhichinmitochondriaandmicrosomeofliver,thelatterconvertinto1,25(OH)2Dinprostate,breast,colon,andimmunecells,combiningwithspecificintracellularvitaminDreceptor,regulatingimmuneandcellgrowth,developingautocrineandparacrineeffects.25(OH)Dalsocangenerate25(OH)2Dby1-αhydroxylaseinrenaltubularepithelialcellmitochondria,playingaroleinendocrinefunction,suchas,regulatingcalciumandphosphorusmetabolismandinsulinrelease.25(OH)Dhashighconcentration,longhalf-lifeperiod,stablenatureintheblood,soitisareliabilityindextoreflectvitaminDnutritionalstatusinthebody.VitaminD’snutritionalstatusjudgmentstandardhasnotyetreachedaconsensus,thecurrentstandardthatmorerecognizedis:1)vitaminDdeficiencyrickets:<27.5nmol/L(somecountriesuse25.0nmol/L);2)vitaminDdeficiency:27.5to50.0nmol/L;3)vitaminDinsufficient:50.0~75.0nmol/L;4)vitaminDadequacy:75.0to250.0nmol/L;5)vitaminDoverdose:250.0~375.0nmol/L;6)vitaminDintoxication:>375.0nmol/L.ThelatestresearchcanevaluatehumanvitaminDnutritionalstatusthatsuitforhumanbythelevelsrelationshipbetweenserum25(OH)Dandparathyroidhormone.Accordingtocurrentresearch,vitaminDdeficiencyisverycommon.NationalInstitutesofHealth,theEuropeanandNorthAmericansocietyofEndocrine,InternationalOsteoporosisGroup,ChineseNutritionSocietyhaveissuedvariousofguidelinesorrecommendations,whichimprovedtherecommendationintakeandtoleratedhighestintakeinthebody,andencouragedvitaminDsupplementation.SuitableamountofvitaminDisessentialforhealthandvitaminDlackiscloselyrelatedinmanydiseasesoccurrenceanddevelopment,includingbonedisease,respiratorysystemdisease,endocrine3 disease,digestivesystemdiseases,cardiovasculardisease,kidneydisease,nervoussystemdiseasetumorandsoon.Fortheskeletalsystemdisease,vitaminDactontheguttoincreaseintestinalcalciumandphosphorusabsorption,onkidneytoincreasethecalciumandphosphorusre-absorption,onbonetopromoteboneresorptionandcalciumsaltsdeposition,therebyregulatingcalciumandphosphorusmetabolismandbonemineralization.TheseeffectsareachievedthroughthevitaminDreceptor.Fornonskeletonsystemdiseases,VitaminDcanactonepithelialcells,monocytes-macrophagesordendriticcellsbyTollreceptor,improvetheinnateimmunitylevel,promoteantimicrobialpeptides(includingantibioticsandLL37)releaseandincreaseclearanceofpathogens.Atthesametime,vitaminDcanalsoregulatetheacquiredimmune,includingimmunecells(Th1,Th2andregulatoryTcellsandBcells)andcytokines,suchasup-regulationtheTh2,regulatoryTcells,IL-4,IL-5,IL-10andTGF-βlevels,inhibitingTh1，IL-1,IL-2,IL-6,IL-8,IL-12,IL-17,IFNα、TNFα,andsoon.Insummary,thereasonthatvitaminDhasanimpactindiseaseoccurrenceanddevelopmentismainlyregulatingtheimmunefunction,reducinginflammation,inhibitingtheimmuneresponse.Inaddition,factorsthatassociatedwithdiseaseoccurrencealsoincludesvitaminDreceptorgene,hydroxylasegeneandpolymorphismofvitaminDbindingproteingene.ThetreatmenteffectofskeletaldiseasesthoughvitaminDhasbeenwidelyrecognized,butthetreatmentandlong-termeffectofnonskeletaldiseasesisnotclear,andmoreresearchthatsupplyingvitaminD’sroleinthepreventionandtreatmentnonskeletaldiseasesshouldbedone.Keywords:vitaminD,25(OH)D,1,25(OH)2D,vitaminDreceptor,immunedisease4 英文缩写英文缩写英文全称中文全称25(OH)D25-hydroxyvitaminD25-羟基维生素D1,25(OH)2D1,25-dihydroxy-vitaminD1,25-二羟基维生素DVDRVitaminDreceptor维生素D受体DBPVitaminDbindingprotein维生素D结合蛋白Non-specificMusculosk-eletalNSMP非特异性骨骼肌肉痛PainChronicobstructivepulmonaryCOPD慢性阻塞性肺疾病diseaseAITDAutoimmunethyroiddiseases自身免疫性甲状腺疾病IBDsInflammatoryboweldiseases炎症性肠病CDCrohn'sdisease克罗恩病UCUlcerativecolitis溃疡性结肠炎DCsDendriticcells树突状细胞ADAlzheimer’sdisease阿尔茨海默病PDParkinson’sdisease帕金森综合征MSMultiplesclerosis多发性硬化症RARheumatoidArthritis类风湿性关节炎SLESystemicLupusErythematosus系统性红斑狼疮5 综述维生素D与维生素D相关性疾病维生素D为类固醇衍生物，人们最初对它的认识始于儿童骨骼的矿物质代谢，随着研究的深入，发现维生素D在许多分化和增殖的细胞中也发挥多方面的作用，包括造血系统、角化细胞及分泌甲状旁腺激素和胰岛素的细胞，维生素D可以通过调控细胞生长诱导分化、调控免疫等方［1］式，对心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等疾病的发生发展产生影响。维生素D包括多种类型，其中对人类最重要的是维生素D2和维生素D3，又称为麦角骨化醇和胆骨化醇。前者主要通过食物获得，尤其是真菌类食物。后者亦可经食物摄取，主要为动物类食物，如肝脏、鱼类等。但天然食物含维生素D很少，相关文献报道，肝类含15-50IU/kg，母乳、［2］牛奶含3-40IU/L，蛋黄含25IU/个，均无法满足机体需求。维生素D的主要来源是通过紫外线(波长290-320nm)照射皮肤获得，由7-脱氢胆固醇转变成胆骨化醇(维生素D3)。婴幼儿作为特殊的群体，维生素D的来源有其自身的特点：一是孕母可将维生素D通过脐带运送给胎儿，满足新生儿的早期需要。母亲的维生素D水平和新生儿出生时的胎龄可影响新生儿的维生素D水平,相关研究指出，早产儿出生时25羟维生素D含量［3］低于足月儿水平。二是婴幼儿可从强化维生素D食物，如配方奶粉和米粉等中获得维生素D。维生素D需要转化成活性维生素D才能发挥生物功能，在胆汁的作用下，人们从食物中获取的维生素D经由小肠刷状缘淋巴管进行吸收，由皮肤合成的维生素D可以被直接吸收进入血液，摄入和合成的维生素D参与到达血液循环后与维生素D结合蛋白(DBP,VitaminDbindingprotein)相结合，转运、储存到肝脏等组织中去，肝细胞内的微粒体和线粒体中存在25-羟化酶，可将维生素Ｄ通过羟化反应转化成25羟基维生素D(25(OH)D)，25(OH)D可在前列腺、乳腺、结肠、免疫细胞内转化成1,25(OH)2D，与细胞内特异的维生素D受体(VDR，VitaminDreceptor)结合，调控免疫和细胞生长，发挥自分泌和旁分泌作用。肾小管上皮细胞中存在1-a羟化酶，可将25(OH)D转化成1,25-二羟基维生素D(1,25(OH)2D)，6 发挥调节钙和磷代谢过程和胰岛素释放等内分泌作用。维生素D2和D3在血循环的半衰期较短(24小时)，1,25(OH)2D的半衰期为4小时，25(OH)D半衰期接近3周，被认为是反映维生素D状况的可靠指标。维生素D营养状况的判断标准尚未达成一致，目前较为认同的标准是：1)维生素D缺乏性佝偻病：<27.5nmol/L(也有一些国家使用25.0nmol/L)；2)维生素D缺乏：27.5～50.0nmol/L；3)维生素D不足：50.0～75.0nmol/L；4)维生素D充足：75.0～250.0nmol/L；5)维生素D过量：250.0~375.0nmol/L；6)维生素D中毒：>375.0nmol/L。最新研究通过血清25(OH)D与甲状旁腺素水平的关系可评估人体适宜的维生素D营养状况。［5］当血清25(OH)D水平升高至一定程度时，甲状旁腺分泌甲状腺素逐渐［6］降低，并进入平台期，不再随血清25(OH)D浓度的升高而降低。韩笑等报道，将此时的血清25(OH)D水平作为机体维生素D营养状况适宜的最低水平，并对632名儿童血清25(OH)D和甲状旁腺素的数据进行分析，推［4］测中国儿童血清25(OH)D水平可能为88nmol/L。据目前研究，人类维生素D缺乏十分普遍，美国医学研究所、欧洲和北美内分泌学会、国际有关骨质疏松组织以及中国营养学会等，相继出台各类指南或建议，提高人体维生素D推荐摄入量和可耐受最高摄入量指标，鼓励补充维生素D。因为适宜的维生素D对机体健康至关重要，维生素D的不足和缺乏与很多疾病的产生与发展密切相关。1维生素D与骨骼、肌肉相关性疾病1.1非特异性骨骼肌肉痛(Non-specificMusculosk-eletalPain，NSMP)研究证实，NSMP患者普遍缺乏维生素D，可能致痛因素之一，血清［7］25(OH)D与疼痛程度的关系为负相关。Charehsaz等报道，162名NSMP［8］的年轻女性患者中，血清25(OH)D缺乏率达82％；Atherton等对6824名NSMP患者调查分析，高达80％以上血清25(OH)D低于30ng/ml。郭良［9］瑞等认为联合应用普通维生素D制剂和骨化三醇治疗NSMP是有效的，可以明显改善症状。1.2骨质疏松维生素D缺乏与低骨密度的发生有关，是骨质疏松的高危因素，进而可导致骨折，被列为骨质疏松防治的基础药物。维生素D不足可导致甲状旁腺功能亢进，增加破骨细胞的骨吸收，是骨质疏松的发病基础。7 Cauley等进行的一项研究表明，血清25(OH)D水平每下降25nmol/L，髋骨骨折危险的优势比即上升，如血清25(OH)D水平<50nmol/L，该危险［10,11］的优势比可增高近一倍。1.3维生素D缺乏性佝偻病人们对维生素D最初的认识是在防治小儿四病之一维生素D缺乏性佝偻病时累积的，维生素D缺乏导致钙磷代谢出现紊乱、骨骼矿化障碍是其发病根本原因。维生素D的活性形式1,25(OH)2D作用于靶器官：1)活性维生素D可通过小肠粘膜细胞合成的钙结合蛋白，增加肠道钙磷吸收；2)同时增加肾近曲小管对钙、磷的重吸收，特别是磷的重吸收，从而对骨骼的矿化发挥作用；3)活性维生素D与甲状旁腺素具有协同作用，增加破骨细胞的骨重吸收作用和成骨细胞的矿化作用。通过以上途径，维生素D发挥防治佝偻病的作用。2维生素D与呼吸系统疾病2.1下呼吸道感染维生素D在防治呼吸道感染时发挥重要作用，血清25(OH)D水平降低，［12］可导致儿童患下呼吸道感染概率升高。Umshima等研究发现，维生素D水平较低的儿童与维生素D水平适宜的儿童在流感高发季节的发病率分别为18.6％和10.8％，两者之间的差异具有统计学意义。维生素D对人类免疫系统有非常关键的调节作用，这可能是维生素D缺乏时易发生下呼吸道感染的主要原因，同时维生素D缺乏患儿会出现有喉骨软化和弹力纤维组织发育不良的情况，加重感染，呼吸道疾病治疗过程中应联合使用维生素D制剂。2.2肺结核流行病学统计结果表明，大多数肺结核患者存在维生素D缺乏。［13］Nnoaham等研究显示，低水平维生素D增加活动性肺结核风险率。一项关于维生素D与肺结核病的研究报道，在治疗初期随机给予肺结核患者维生素D与安慰剂治疗，结果发现补充维生素D组痰液出现由菌阳到菌阴的转变明显多于安慰剂组。研究发现维生素受体和维生素D结合蛋白基因多态性在肺结核的发病中可能起到关键作用。2.3支气管哮喘随着哮喘发病率的增高，维生素D水平和哮喘之间的关系被人们逐8 ［14］渐认识。Camargo等报道，妊娠期孕母缺乏维生素D的儿童，哮喘的患病率增加，与孕母妊娠期维生素D水平呈负相关。基础研究发现，维生素D参与哮喘免疫调节从而改善哮喘病情：1)固有免疫：支气管上皮细胞参与机体的固有免疫，通过Toll样受体发挥作用，可以识别病原体并释放抗菌肽(包括抗菌素和LL37)清除病原体，而维生素D可促进识别及清除过程。维生素D还可作用于NF-KB信号转导通路，确保清除病原体，同时减轻气道炎性反应。2)获得免疫：获得免疫细胞包括T细胞(包括Th1、Th2、调节性T细胞)和B细胞，这些细胞均可表达1-a羟化酶和维生素D受体，维生素D缺乏时，Th1/Th2表达失衡，出现免疫功能紊乱，Th1占主导优势，出现气道高反应，导致哮喘发生。调节性T细胞分泌的IL10，能抑制Th1的免疫反应，而维生素D可增加IL10的表达，［15］增强激素的抗炎与免疫抑制作用。2.4慢性阻塞性肺疾病维生素D参与了气道慢性炎症反应，与慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)的发生发展关系密切。Janssens等报［16］道，维生素Ｄ缺乏的程度与COPD的严重程度相关。维生素D对COPD的影响是多方面的：1)维生素D缺乏可引起骨骼肌力降低，骨骼变形及气道高反应性增加，导致COPD患者的肺功能降低。2)抗菌肽对病原体［17,18］具有识别和清除作用，Hansdottir,Andresen等研究发现，维生素D可刺激上皮细胞等表达抗菌肽(包括防御素等)，增加其对病原体的清除，同时降低气道高反应性。3)炎症细胞聚集后产生级联反应，释放炎症因子(IL-8、IL-12、TNF-α)、金属蛋白酶等，参与COPD的发生发展，维生素D可下调NF-KB表达，降低炎症因子和蛋白酶的释放，增强吞噬细胞的吞噬功能，减缓肺组织破坏。4)此外，维生素D缺乏可引起Th1/Th2表达失衡，出现免疫功能紊乱，导致肺组织破坏，加重COPD的进展。［19］5)最新研究报道，维生素D结合蛋白基因rs2282679A/C多态性与COPD具有相关性，其中CC基因型与COPD易患性、25(OH)D水平关系密切，或可作为COPD易患性筛选的突变位点。3维生素D与内分泌疾病3.1糖尿病维生素D是内分泌激素之一，研究表明，维生素D可以降低糖尿病9 的发病率，在糖尿病治疗中，改善糖代谢，有助于控制血糖，同时改善糖［20］尿病远期预后，延缓糖尿病并发症的发生。Renzaho等报道，维生素D可降低糖尿病心血管疾病的风险，如缺血性心脏病，外周血管疾病等。I型糖尿病的发病可能与Th1/Th2功能失调有关，免疫失调导致胰岛细胞遭受自身抗体破坏。维生素D可减少Th1细胞，增加T淋巴细胞的凋亡，减轻自身免疫反应，从而减少胰岛β细胞的损伤。2型糖尿病的发病与胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足有密切关联。胰腺内存在维生素D受体及钙结合蛋白，维生素D对其进行调节，使β细胞内的胰岛素合成和分泌增加。3.2自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmunethyroiddiseases，AITD)主要包括Graves病和桥本甲状腺炎，血清维生素D与自身免疫性甲状腺疾病的发病有显著相关性，与普通人相比，自身免疫性甲状腺疾病患者体内维生素D［21］水平明显降低。Tamer等进行了161例样本研究，桥本甲状腺炎患者的维生素D缺乏率与健康人相比增加了29%。维生素D通过调节免疫，降低甲状腺细胞凋亡对AITD发生作用。有文献报道，维生素受体基因多态性对AITD的发生发展产生了影响，但各文献报道结论不同，有研究称两者之间无显著联系，对此还需进行进一步研究。此外，维生素D结合蛋白基因、lα-羟化酶基因等基因多态性也可能参与了AITD的发病。3.3肥胖临床检测发现，肥胖儿童体内维生素D水平普遍低于正常体重儿童。［22］Lenders等报道，肥胖儿童脂肪量每增长1%，血25(OH)D下降约1.15nmol/L。维生素D具有脂溶性，转运、储存在脂肪组织后可降低其生物利用度，动物实验研究中，给予大鼠喂养含有放射性标记的维生素D的实验支持了此观点。少数研究有不同结果，报道称男性维生素D缺乏组脂肪量大于维生素D充足组，但女性中无此相关性，还有观点认为，［23］年龄小的儿童体重指数与维生素D无显著相关性。4维生素D与消化系统疾病4.1慢性肝脏疾病慢性肝脏疾病患者中普遍存在维生素D的不足，包括胆汁淤积肝病、囊性纤维化、非酒精性脂肪性肝病等，部分慢性肝脏疾病药物治疗效果差，10 ［24］最终发展为肝硬化。Artehl等的观点表明维生素D体内含量的降低，是肝硬化的一个危险因素，不受其他诱因的干涉。维生素D缺乏与慢性肝脏疾病具有相互作用，因胆汁的合成、分泌过程出现异常，慢性肝脏疾病患者的维生素D吸收量相对减少，当肝功能下降时，肝脏的合成功能发生障碍，维生素D转化途径亦受到影响，导致维生素D缺乏加重，进入恶性循环。4.2炎症性肠病炎症性肠病(Inflammatoryboweldiseases，IBDs)包括克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC)。到目前为止，血清维生素D水平的降低与IBD密切相关的说法已被众多研究所证实。［25］Dumitrescu等发现参与炎症性肠病试验的患者维生素D明显低于正常人，以中重度的CD患者血浆中25(OH)D的浓度最低，由此推断维生素D浓度可能与IBD的活动程度相关。研究显示，一方面维生素D调节固有免疫：单核、巨噬细胞或树突状细胞通过一系列细胞内信号转导途径，增加了维生素D受体和羟化酶的表达,并使25(OH)D转化为活性形式的1,25(OH)2D，与细胞内VDR结合，诱导抑菌肽的表达，增强机体抗感染能力。另一方面调节适应性免疫反应：1,25(OH)2D可诱导骨髓细胞分化为巨噬细胞，增加巨噬细胞数目，减少树突状细胞(Dendriticcells，DCs)的数目，并抑制DCs的成熟，最终引起T细胞介导的免疫应答下调，抑制异常免疫反应。综上，从而维生素D通过抗感染及免疫调节对炎症性肠病发挥作用。5维生素D与心血管系统5.1冠心病维生素D缺乏与冠心病关系密切。一项Meta分析结果提示，冠心病［26］患者血清25(OH)D水平均较普通人群低。相关研究发现敲除小鼠体内的维生素D受体基因，可增加基质金属蛋白酶表达水平，而出现心肌细胞的损害。维生素D缺乏增加冠心病的具体机制仍不十分确定，目前认为维生素D水平降低可上调肾素mRNA的表达，通过肾素血管紧张素系统，对血管产生影响。此外，维生素D水平低下，炎症反应增强，动脉粥样硬化风险增加，冠心病发病率也随之上升。11 5.2高血压调查统计结果显示，维生素D水平和血压之间呈负相关，维生素D缺乏的人群罹患高血压的风险较高。维生素D作用于维生素D受体影响肾素-血管紧张素系统，维生素D受体功能障碍时可出现血压升高。此外，维生素D还可通过调节甲状旁腺激素的分泌，以及发挥对血管的保护作用来调节血压。6维生素D与肾脏疾病6.1肾小球肾炎肾小球肾炎常可引起慢性肾脏疾病，炎症细胞和炎症因子导致系膜细胞的增殖和细胞外基质的沉积是其发病的主要原因，研究发现维生素D可［27］影响这一过程，延缓肾小球损伤，对肾脏起到保护作用。Hariharan等进行的维生素D抑制系膜细胞分化、生长的体外实验证实了这一点。此外，维生素D对TGF-β1、Ⅰ型及Ⅳ型胶原和α平滑肌激动蛋白表达的抑制作用是保护机制之一。6.2狼疮性肾炎系统性红斑狼疮是一种累及多脏器的疾病，当肾脏受累时出现狼疮性肾炎。Th细胞参与了狼疮性肾炎的发病，而维生素D可阻止单核细胞分化为未成熟树突状细胞，促进成熟树突细胞的凋亡，减少树突细胞对Th细胞的活化，从而减少Th细胞引起的异常免疫反应。总的来说，维生素D具有免疫调节作用，对狼疮性肾炎的发生发展起到延缓作用。7维生素D与神经精神疾病7.1维生素D与抑郁症流行病学表明，抑郁症患者体内维生素D水平偏低。也有一些研究结果并未发现体内维生素D缺乏与抑郁症的相关性。然而，一项关于31424名患者的Meta分析结果证实，维生素D水平偏低会增加抑郁症患病［28］风险。但是抑郁症患者体内维生素D缺乏，是抑郁症的继发症状，还是抑郁症发病的危险因素仍存在争议，有待进一步探讨。相关研究认为，抑郁症可能与长期慢性应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进有关，这会导致循环系统中的糖皮质激素增加，后者在扰乱前额叶、海马中维生素D信号通路的同时会引起抑郁样症状，由此推断脑内维生素D通路异［29］常可能影响抑郁症的发生。12 7.2维生素D与精神分裂症、自闭症研究发现，精神分裂症及自闭症在冬春季节、高纬度及深肤色人群中发病率较高，与维生素D缺乏的高危因素相近，维生素D水平缺乏是罹患精神分裂症的潜在风险因素。临床研究表明，维生素D缺乏与其精神病样症状的发生有关，成年后体内维生素水平偏低可能增加精神分裂症的发病率。目前维生素D与精神分裂症及自闭症的发病机制有待进一步研究。7.3维生素D与阿尔茨海默症阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是导致痴呆症的最常见疾病，［30］流行病学研究表明AD的发病与体内维生素D水平有关。Annweiler等对5596名老年女性的研究进一步证实了这一相关性。AD的发病与患者脑内Aβ蛋白的沉积有关，AD患者在Aβ蛋白表达上调的同时，还伴随着海马各区维生素D受体表达下调，加用维生素D后，可稳定神经细胞2＋内Ca浓度，抑制Aβ蛋白的沉积并促进其清除。维生素D通过多方面作用协助AD的治疗。7.4维生素D与帕金森综合征帕金森综合征(Parkinson’sdisease，PD)是一种以震颤麻痹为表现的神经退行性疾病，流行病学研究结果显示，低水平的维生素D可能参与了PD的发病。研究表明，血清中维生素D浓度较高者患PD的风险降低，维生素D通过上调胶质源性神经营养因子的表达，保护多巴胺能神经元，同时可以部分恢复酪氨酸羟化酶活性，从而起到缓解PD的作用。7.5维生素D与多发性硬化症多发性硬化症(Multiplesclerosis，MS)致残率极高，流行病学调查显［31］示，维生素D水平偏低是MS的风险因素。相关研究表明，白人血液中－１维生素D浓度每升高20ng·mL，其患MS的风险就降低41%。维生素D对MS的作用可能与其抑制炎症因子的表达有关，如抑制IL-12的产生、减少IFNα的生成，上调IL4和TGF-β水平作用，抑制CD4、MHCⅡ表达，改变树突状细胞、T淋巴细胞的功能，调节巨噬细胞的活性等，从而起到免疫抑制作用，缓解MS症状。8维生素D与免疫性疾病8.1类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)的发病机制可能为免疫细13 胞(活化的辅助性T细胞Th巨噬细胞)以及分泌的细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFNα、TNFα)作用于滑膜细胞、软骨细胞，使基质金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等增加，导致关节组织溶解破坏所致。维生素D可通过抑制免疫反应发挥辅助治疗作用。同时，维生素D水平还可反应RA活动程度及骨侵蚀严重程度，为临床诊治提供依据。8.2系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)，是全身慢性自身免疫病，可致多器官损伤。同其他免疫性疾病一样，维生素D亦是通过免疫抑制作用对SLE的发生发展产生影响。此外，维生素D受体存在多个多态性位点，目前研究发现FokI、BsmI、ApaI和TaqI四个酶切位点的多态［32］性同SLE的易患性相关。9维生素D与肿瘤9.1肺癌［33］肺癌是人群发病率较高的肿瘤之一，相关研究发现，维生素D与肺癌密切相关，维生素D可间接地影响转化生长因子β、胰岛素样生长因子及Wnt/β-catenin的信号传导而发挥抗癌作用。总细胞色素450(eytochromeP450，CYP450)参与人体致癌物质及抗癌药物的代谢，包括CYP27A1(编码25羟化酶)、CYP2781(编码1-α羟化酶)和CYP24A1(编码24羟化酶)等，CYP24AI、CYP27BI在肺癌中表达上调，提高肿瘤细胞的增殖能力。此外，维生素D受体基因多态性，如raqI型、FokI型、Cdx-2型等，可能与肺癌的发生有关。但也有部分研究表明，维生素D和肺癌的发病风险无关。然而，在进一步分层研究时发现在女性及年轻人群中高水平的维生素D与肺癌的发病风险负相关，因此维生素D与肺癌的关系还需进一步研究。9.2胃癌胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，目前维生素D与胃癌关系的研究观点尚不统一，有报道称维生素D缺乏与胃癌的发生无显著相关性，亦有报道称维生素D可抑制胃癌细胞的活性和周期进程，引起胃癌细胞凋亡，参与胃癌的分期及胃癌患者预后的评估。9.3乳腺癌乳腺癌是女性高发恶性肿瘤之一，常对女性的身心造成巨大伤害。相14 关研究表明，维生素D可抑制抗凋亡基因cbl-2的产生，从而促进癌细胞的凋亡，三苯氧胺或他莫西芬联合维生素D治疗乳腺癌可降低前者的耐药率。此外，维生素D还可辅助乳腺癌的放射治疗，提高治疗效果。9.4白血病近年来，多项研究表明维生素D与白血病密切相关，维生素D可以辅助治疗白血病，如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征等。目前研究可能的机制有：1)诱导多种可使细胞凋亡的信号通路发挥作用，如通过激活或抑制蛋白激酶活性诱导细胞凋亡等。2)对细胞周期和形态的影响：主要是将肿瘤细胞的生长阻滞在G0/G1期，大幅削减S期细胞的数量，从而抑制肿瘤细胞的增殖。3)对癌基因的作用：可发挥下调原癌基因等作用。4)维生素受体多态性的基因位点与白血病的遗传易患性之间表现出了很大的相关性，主要有BsmI、FokI、ApaI和TaqI。此外维生素D还与乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌等具有相关性，可以抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡。10其他疾病10.1牙周炎［34］相关研究表示，维生素D缺乏会增加牙周炎的患病率，加重病情，导致失牙率增加。其原因可能是维生素D的钙磷调节及矿化作用，以及维生素D的抗炎及免疫抑制作用减轻了病原体对牙周的损害。10.2脱发维生素D及其受体的不足和受体基因多态性都会引起脱发现象的出现。维生素D通过使毛发启动新的生长周期，达到预防毛发脱落和刺激毛发再生的效果，并且效果显著。维生素D受体功能障碍可影响各种信号转导通路发挥作用，从而抑制毛囊干细胞的生长。但是，维生素D及其受体对毛发生长及脱发治疗的具体机制尚不明确，还需进一步探究，维［35］生素D的相关研究为脱发的防治提供一种新的参考方案。综上所述，维生素D缺乏与很多疾病的关系密切，维生素D的长期缺乏可能关系到相关疾病的预后和转归，本文概述了维生素D在相关疾病中可能的作用和机制，但仍有其他未阐明的机制有待进一步的研究，然而可以肯定的是，适宜剂量的维生素D能够改善人体健康水平，对维生素D进行深入的研究，将会为今后临床疾病的诊治提供坚实、可靠的理论依据。15 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35卓纳,辛燕,郭果香,维生素D及其受体与毛发的关系,中国组织工程研究,2012,16(14):2641~2644.19 致谢三年硕士研究生的学习、工作和生活转眼就要结束了，回想在河北医科大学第二医院小儿内科的时光，受益匪浅，感触很多。在这个团结、热心、互助的大集体里，我不仅学到了丰富的专业知识，积累了一定的临床经验，同时开阔了自己的眼界，结交了深厚的友谊。首先，我要衷心感谢我的导师张会丰教授。在研究生期间，张老师精心为我规划研究生的学习计划和未来的方向，让我有明确的目标。张老师为人谦和、治学严谨、工作负责，不仅传授给我专业技能，而且注重培养医德修养以及勤奋踏实、兢兢业业的精神。张老师在课题的选题、论文撰写等环节给予我耐心的指导；在临床工作中一丝不苟，教会了我各项临床技能；在生活中也给予我热心的帮助和关心，让我能够更安心的学习和工作。在此还要衷心感谢科室各专业老师，在我轮转期间严格要求，认真负责，使我取得了很大的进步，为今后的工作奠定了基础。同时，感谢各位师兄师姐和在一起学习工作的同学，在和大家的交流中得到了进步，感受到了儿科大家庭的温暖。最后，衷心感谢我的父母，在我多年求学的过程中给予我无私的支持，是我最坚强的后盾，也是我今后努力工作、不断进步的动力。再次感谢所有帮助、支持我的老师、同学、朋友们！20 个人简历一、一般情况姓名杨亭亭性别女民族汉出生日期1990年01月10日籍贯内蒙古赤峰二、个人经历2008.9-2011.7河北医科大学基础医学院2011.9-2013.7河北医科大学第三医院2013.9-至今河北医科大学第二医院儿科三、获奖情况2009-2010基础医学院优秀团员2011-2012三等奖学金院级三好学生2013-2014三等奖学金2014-2015国家奖学金21