心脏淀粉样变性的临床特点和病理学研究

《心脏淀粉样变性的临床特点和病理学研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

心脏淀粉样变性的临床特点和病理学研究Clinicalfeaturesandpathologyresearchofcardiacamyloidosis作者姓名：陈醒领域（方向）：内科学指导教师：张尉华副教授类别：临床医学硕士答辩日期：2015年5月31日 前言淀粉样变性是以不可溶性的淀粉样物质沉积于器官或组织的细胞外区，导致相应的器官或组织功能障碍为特征的一组疾病。淀粉样变性常累及多系统多器官，其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。心肌淀粉样变是一种心肌功能紊乱的疾病，在心肌组织内沉积有能被苏木紫-伊红均匀染色的淀粉样蛋白质。心脏淀粉样变性临床上通常按其病因共分为原发性淀粉样变性、家族性淀粉样变性、老年性淀粉样变性、继发性淀粉样变性和血液透析相关性淀粉样变性五种类型。最突出的临床表现常为限制性心肌病和顽固性心力衰竭，有时伴有传导阻滞。多数患者均为多系统病变伴心力衰竭，可伴限制型心肌病表现、体位性低血压、心律失常。心电图提示肢体导联低电压等表现。超声心动图示心室壁增厚而心腔大小正常。出现此类表现，必要时进一步行腹部、唇腺或心内膜活检及刚果红染色。以便早期诊断和治疗。由于此病常合并其他系统疾病，同时在临床症状和体征上常缺乏特征性，故易被临床医生所忽略或误诊。因此，临床上早期识别与诊断心肌淀粉样变就显得尤为重要。本病在早期诊断较困难，缺乏确切有效的治疗方法，预后极差。本研究按心肌淀粉样变的临床特点和病理学进行分析总结，旨在以提高临床对心肌淀粉样变的认识。提高其诊断率。I 中文摘要心肌淀粉样变的临床特点和病理学研究研究目的：总结心肌淀粉样变的患者临床表现及辅助检查的特点，以提高临床对心肌淀粉样变的认识。提高其诊断率。研究方法：回顾分析2007年9月--2014年11月就诊于吉林大学第一医院心内科的患者4例，年龄为50—76岁，所有的患者均排除其他严重心、肝、肾、肺等疾病。所有患者均进行详细的临床资料收集，包括：一般情况、临床症状及体格检查等，行血、尿、肝、肾等常规实验室检查，及超声心动图、心电图、免疫固定电泳、24h尿轻链检测、骨髓穿刺+活检、心肌、肾脏、肝脏、腹壁、颈部等部位活组织检查结果，考虑是否合并有其他浆膜腔积液等情况，为患者进行心衰美国纽约心脏病学会分级，并经过病理学检测：镜检：HE染色，电镜检测，特殊染色：刚果红染色，偏振光及免疫组化(MaxVision法等)、流式细胞仪技术等病理学检查。研究结果：1、所有患者均行病理学检测：⑴活检组织经过HE染色呈粉红色、无定形、蜡样、有特征性裂纹；电镜下可见随机排列的原纤维结构；沉积物周围浆细胞增多并可能表达与淀粉样沉积物一致的轻链限制性。⑵刚果红染色：呈砖红色、偏振光下呈特征性的双色性和苹果绿双折射。⑶免疫组化检：λ轻链阳性。经过流式细胞仪检测：骨髓浆细胞的免疫球蛋白轻链限制性及异常表型特征检测异常浆细胞克隆。2、4例病例中均因胸闷、呼吸困难起病，且均有右心功能不全的表现（颈静脉怒张、双下肢水肿等），及蛋白尿等表现，其中因淀粉样变所致的2例患者有肝脏增大，心律失常等特点。少数患者出现皮肤瘀点、瘀斑等临床表现的。心肌淀粉样变性为多系统疾病，单纯抗心力衰竭治疗无效，常联合肾脏损害和肺脏、肝脏等多器官损害；3、2例患者存在中有心包积液，2例患者腹腔积液，2例患者胸腔积液，其中有3例患者同时合并多浆膜腔积液。II 表明多数患者有合并多浆膜腔积液的情况。4、所有患者均出现左房增大，其中2例患者合并右房增大，3例患者出现室间隔厚度增厚、左室后壁增厚，尚无患者出现左室增大。超声心动图多显示，单纯的心房增大，而心室腔不大或心室壁出现闪耀的颗粒状回声。多出现房间隔增厚和室间隔增厚；4例患者均出现24h尿轻链改变。结论：1、心脏淀粉样变性的患者临床特点多表现为舒张性心力衰竭。2、心脏淀粉样变性的患者心电图多表现为肢体导联低电压，超声心动图可出现心肌回声增强(颗粒闪耀)，或表现为心肌肥厚。心电图的表现与心脏彩超表现矛盾。3、心脏淀粉样变性的患者多合并蛋白尿等多器官功能损害。4、淀粉样变性的临床特征的病理基础是淀粉样蛋白的沉积导致占位和组织损伤了。关键词：淀粉样变性，心肌，临床表现，病理学检查III AbstractClinicalfeaturesandpathologyresearchofcardiacamyloidosisObjective:Summarizesthecharacteristicsofcardiacamyloidosis,clinicalmanifestationsandlaboratoryexaminationofpatientstoimproveclinicalunderstandingofcardiacamyloidosis.Improvethediagnosisrate.Methods:ReviewAnalysis9Month-November2014visittotheFirstHospitalofJilinUniversity,DepartmentofCardiologyoffourpatients,aged50-76years,allpatientswereexcludedotherseriousheart,liver,kidney,lungandotherdiseases.Allpatientsunderwentdetailedclinicaldatacollection,including:general,clinicalsymptomsandphysicalexaminations,Circulation,urine,liver,kidneyandotherroutinelaboratorytests,andechocardiography,ECG,IFE,24hurinarylightchaintesting,bonemarrowaspiration+biopsy,cardiac,kidney,liver,abdominal,neckandotherpartsofthebiopsyresults,toconsiderwhetherassociatedwithothereffusion,etc.,forthepatientswithheartfailureinpatientswithNewYorkHeartAssociationclassandthroughpathologicexamination:examination:HEstaining,electronmicroscopyandspecialstaining:Congoredstaining,polarizedlightandimmunohistochemistry(MaxVision,etc.),flowcytometrypathology.Results:1.⑴biopsyafterHEstainingpink,amorphous,waxy,withcharacteristiccrack;Electronmicroscope,randomlyarrangedfibrilsstructure;plasmacytosissurroundingsedimentsandmayexpressconsistentwithamyloiddepositslightchainrestriction.⑵Congoredstaining:wasbrickredcolorunderpolarizedlightshowedcharacteristicsofandapplegreenbirefringence.⑶Immunohistochemicaldetection:λlightchainpositive.flowcytometry:immunoglobulinlightchainrestrictionandabnormalphenotypeofbonemarrowplasmacellclonedetectionofabnormalplasmacells.2,4inbothcasesduetochesttightness,shortnessofbreathonset,andhavetheperformanceofrightventriculardysfunction(jugularveindistention,lowerextremityedema,IV etc.),andproteinuriaandothersymptoms,whichduetoamyloidosiscausedTwopatientshadincreasedliver,cardiacarrhythmiasandothercharacteristics.Afewpatientsexperienceskinpetechiae,ecchymosisandotherclinicalmanifestations.Cardiacamyloidosisisamulti-systemdisease,asimpleanti-heartfailuretherapy,oftencombinedwithkidneydamageandlung,liverandotherorgandamage.3.Therearetwocasesofpatientswithpericardialeffusion,ascites2patients,2patientswithpleuraleffusion,includingthreepatientswithconcomitantmultipleeffusion.Therearecircumstancesindicatingthatmostpatientswithmultipleserouseffusions.4.Inallpatientsleftatrialenlargement,includingtwopatientswithrightatrialenlargement,threepatientsthickenedseptumthickness,leftventricularposteriorwallthickeningoftheleftventricleinpatientswithnoincreaseinbloodpressure.Echocardiographymulti-display,simpleatrialenlargement,andventricularcavityorventricularnotappeargranularechoshine.Multi-atrialseptalthickeningandseptalthickening;4patientswereurinarylightchainchangeoccurs24h.Conclusion:1,Clinicalcharacteristicsofcardiacamyloidosispatientsshowedmorevariabilityofdiastolicheartfailure.2,Patientswithcardiacamyloidosiselectrocardiogramshowedmorelimbleadslowvoltage,echocardiographymyocardialechoenhancement(particleshine),ortheperformanceofcardiachypertrophy.ECGandechocardiographyperformanceperformancecontradictions.3,patientswithcardiacamyloidosisandmorewithmultipleorgandysfunctionandproteinuria.4,Amyloidpathologyclinicalfeaturesofamyloiddepositionfootprintandleadtotissuedamage.Keywords:Amyloidosis,Myocardial,Clinicalmanifestations,pathologyresearchV 目录第1章绪论..............................................1第2章文献综述..............................................42.1概述..................................................42.2心脏淀粉样变性的特点..................................42.2.1心脏淀粉样变性的病因...................................................................................................42.2.2心脏淀粉样变性的临床表现...........................................................................................62.2.4心脏淀粉样变性的治疗...................................................................................................92.2.5心脏淀粉样变性的预后.................................................................................................112.3结语.................................................11第3章材料和方法...........................................123.1资料和方法...........................................123.1.1研究对象...........................................................................................................................123.2主要研究方法......................................................................................................................123.2.1染色方法：.....................................................................................................................123.2.2研究的一般情况.............................................................................................................123.2.3研究的具体情况.............................................................................................................12第4章结果.............................................144.1相关病例及结果................................................................................................................144.2心脏淀粉样变性的临床特点和病理研究........................................................................25第5章讨论.............................................27第6章结论.............................................32参考文献.....................................................33作者简介及在学期间所取得科研成果.............................38致谢.....................................................39VI 英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称CAcardiacamyloidosis心脏淀粉样变性NYHANewYorkHeanAssociation美国纽约心脏病学会AAAmyloidA淀粉样物质AANPA-typenatriureticpeptideA型尿钠肽BNPB-typenatriureticpeptideB型尿钠肽AlbAlbumin白蛋白IgAImmunoglobulinA免疫球蛋白AIgMImmunoglobulinM免疫球蛋白MIgGImmunoglobulinG免疫球蛋白GD-DD-dimerD-二聚体MMMultipleMyeloma多发性骨髓瘤b2-MGb2-microglobulinb2微球蛋白LALeftatrium左心房LVPWLeftventricularwallthickness左室后壁厚度IVSInterventricularseptumthickness左室后壁厚度LVESDLeftventricularend-diastolicdiameter左室舒末径EFEjectionFraction射血分数AFAtrialFibrillation心房颤动TrRmTransthyretingenemutation基因突变甲状腺素运载蛋白TTRTransthyretin转甲状腺蛋白TrRwtWildtypetransthyretin野生型甲状腺素运载蛋白HEhematoxylin-eosinstaining苏木精一伊红染色法BMTBonemarrowtransplantation骨髓移植VIII CADcoronaryatheroscleroticheartdisease冠状动脉粥样硬化性心脏病CRMcardiovascularmagneticresonance心脏磁共振AEFamyloidenhancingfactor淀粉样促进因子LGElategadoliniumenhancement延迟钆增强TCcholesterol胆固醇TGtriglycerides甘油三酯IX 第1章绪论淀粉样变性（amyloiddisease，AL）是以不可溶性的淀粉样物质沉积于器官或组织的细胞外区，导致相应的器官或组织功能障碍为特征的一组疾病。包括一组疾病，消化道是最易被侵袭的脏器之一。淀粉样变性常累及多系统多器官，其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。淀粉样物质首先由德国学者Sehleiden于1838年发现，1854年著名病理学家Virchow发现人体组织细胞间有一种沉积物，与碘接触后呈现类似淀粉的颜色反应。Virchow称其为淀粉样物质（amyloid）并将沉积该物质的组织，称为淀粉样变性。1842年Rotansky首先描述患者的肝脏、脾脏都有淀粉样物的沉积，并指出可发生于结核、梅毒和佝偻病（维生素D缺乏病）等疾病。Budd认为，所谓淀粉样物实际上是一种蛋白样物质，而Friedreich也认为这是一种蛋白质。1856年，Wilks报道了第1例原发性淀粉样变性。1867年Weber报道第1例与多发性骨髓瘤有关的淀粉样变性。1922年Bennhold介绍用刚果红染色作为诊断性检查，随后就以此作为诊断本病的组织学染色。现已证明，所谓淀粉样物质实为由不同成分组成的蛋白质。故多数学者主张称其为淀粉样蛋白更为合适。淀粉样物质形成的确切机制尚未完全弄清，但淀粉样原纤维沉积的先决条件，是其前体蛋白产生的量过多或有结构异常。前体蛋白经不完全降解后，成为易于折叠成反向平行的β-片层结构片段，而在家族性淀粉样变多发性神经病及血液透析相关型淀粉样变时，完整的未经降解的TTR及β2-M分子，也可形成淀粉样原纤维。蛋白质的一级结构对其能否形成淀粉样原纤维非常重要，如在遗传性淀粉样变时，单个氨基酸置换就可使原来不能形成淀粉样物质的野生型分子，变成能产1 生原纤维的突变型分子。此外，还有一些其他因素对原纤维的沉积过程及分布等有影响，统称之为淀粉样促进因子（amyloidenhancingfactor，AEF），可能与临床上的个体差异有关。淀粉样蛋白形成的机制（图1.1）。图1.1淀粉样蛋白形成的机制心脏淀粉样变病主要发生于老年人，Roberts等报道尸检54例死亡平均年龄为64岁（21～97岁），男女无显著差别。1982年以来，国内先后报道25例，其中一组8例的平均年龄为62.5岁（41～78岁）目前，发达国家已能使大部分患者在其生前明确诊断而国内误诊率和漏诊率均仍较高，值得加强重视。因此，对心脏淀粉样变病的早期预防、早期发现、早期治疗以及规范治疗具有重要意义。本研究将心脏淀粉样变的临床特点进行归纳总结，分析了虽有不同临床表现，但最终确诊为心脏淀粉样变性的患者。探讨不同临床表现对心脏淀粉样变的诊断之间的相关性。实验收集2007年9月至2014年11月在吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心住院病并确诊为心脏淀粉2 样变的患者4例,年龄50-70周岁，所有的患者均排除其他严重心、肝、肾、肺等疾病。并经病理证实的4例心肌淀粉样变患者的资料中，分析其临床表现和实验室检查的特点。结论结合症状、体征联合辅助检查有助于提高心肌淀粉样变患者的诊断率。3 第2章文献综述心脏淀粉样变性的临床特点分析淀粉样变性是由于蛋白折叠异常而导致不可溶的纤维性淀粉样物质沉积于器官或组织的细胞外区所引起的一组疾病。淀粉样物质是蛋白样物质，由于遇碘时，可被染成棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性。现将心脏淀粉样变性的特点做一综述。2.1概述心脏淀粉样变性指淀粉样物质在心脏内沉积，造成以难治性心力衰竭或限制性心肌病为主要表现的心肌疾病。所谓的讲淀粉样物质是以异常的B折叠形式沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维，经过刚果红染色在偏振光显微镜下，呈现苹果绿双折射，在电镜观察下，可见直径在7．5～10．0nm的无分支皱褶结构排列。心肌活检可以确诊，近年来随着心外组织取样和显像技术的发展已大大减少了心内膜心肌活检的必要。心外活检确定淀粉[1]样变性后超声心动图是确定心肌是否受累的主要手段。尽管治疗上有所改进，但心脏淀粉样变性患者预后仍然较差，预后的好坏主要取决于原有疾病类型。2.2心脏淀粉样变性的特点2.2.1心脏淀粉样变性的病因目前研究认为淀粉样蛋白的实质是源于前体蛋白的过量产生或特定突变导致错误折叠的蛋白质，到目前为止，30多种前体蛋白已被证实，其[2-3]中至少9种可累及心脏,心脏淀粉样变性临床上通常按其病因共分为原发性淀粉样变性、家族性淀粉样变性、老年性淀粉样变性、继发性淀粉样变性和血液透析相关性淀粉样变性五种类型。1.原发性淀粉样变：称轻链型（AL型），为最常见和最严重的临床类4 型，由于单株浆细胞增生和恶性转化，以致重轻链合成的比例失衡，产生过多的单克隆免疫球蛋白轻链，大部分为λ或K型轻链，超出了巨噬细胞的分解代谢能力，聚合形成淀粉样蛋白纤维。沉积在组织器官，导致组织器官功能不全为主要特征的全身性疾病，肾脏和心脏是最易受累的器官。随时间推移大多转变为多发性骨髓瘤，故又称其为骨髓瘤相关性淀粉样变性。临床呈多系统受累，表现常有周围感觉运动神经病变、肾病综合征、肝、脾肿大和巨舌症等。2.家族性淀粉样变:或称遗传性淀粉样变性，或称为基因突变甲状腺素运载蛋白型(TrRm)，为常染色体显性突变疾病，突变常发生在转甲状腺蛋白基因(TTR)衍生的淀粉样物质沉积所致，较少见。临床表现多包括周围神经病变、肾功能不全、胃肠道系统自主功能减退和心肌病等。肾脏受累，巨舌症、也较原发性淀粉样变性少见。3.继发性淀粉样变：（AA型）由淀粉样物质A(AA)沉积所致的，临床[4]非常罕见，由于各种原发疾病的抗原刺激，使巨噬细胞活化，在白细胞介素-1的作用下，肝细胞大量产生由淀粉样物质A（SAA）蛋白，引起巨噬细胞功能障碍不能将其全部降解以致形成难溶性AA蛋白,继发性淀粉样变多继发于肿瘤、自身免疫性疾病和某些慢性炎性疾病，例如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病等。所产生的炎性反应蛋白物质(血清SAA)[5]沉积引起。其淀粉样蛋白是全身性炎症的急性期反应物。4.老年性淀粉样变：又称为野生型甲状腺素运载蛋白型(TrRwt)，本型与年龄有关，是由正常转甲状腺蛋白（未突变TTR蛋白）沉积所致。在基底膜上硫酸肝素或位于基底膜上的其它分子与转甲状腺素蛋白相互作用，[6]使后者充分聚积从而形成纤维并沉积。主要累及心房，其次是主动脉或全心。5 5.透析相关性淀粉样变,又称血透相关性，发生于慢性肾功能衰竭长期血液透析治疗的患者，肾病患者肾小管不能对β2微球蛋白进行分解,其淀粉样蛋白纤维的生成，提供了条件。2.2.2心脏淀粉样变性的临床表现心脏淀粉样变性的临床表现呈现多样化，主要有如下方面的表现：1.心血管表现在代偿期常无临床表现，或仅存在有头晕、乏力、劳累后心悸、气急等。进入失代偿期后，主要有下述方面的表现。（1）右心功能不全：进行性加重且治疗无效。后期也可出现左心衰竭等的表现，但很少发生急性肺水肿。（2）心律失常：可以呈现各种心律失常，尤其以心房颤动和心房扑动较为多见，也可发生病态窦房结综合征或不同程度的传导障碍。由于部分可发生恶性室性快速心律失常，可以发生猝死。心电图:心肌淀粉样变多表现为肢体导联的低电压(即每个肢体导联的Q、R、s波其绝对值均低于0．5mV)（3）收缩压降低：由于心排出血量降低可引起收缩压降低以致脉压差变小。发生体位性或直立性的低血压，或既往高血压患者未予治疗而收缩压逐渐降低，以致血压恢复正常，应该高度怀疑本病。（4）心绞痛：心排血量降低，由于冠状动脉发生淀粉样变性所致或并存冠心病，患者临床表现常有胸闷、心前区隐痛的症状或典型心绞痛的症状。2.全身表现：由于淀粉样蛋白在组织中沉积，通常可以引起如下几种比较特殊的症状。（1）巨舌征：舌体增大增厚，可达正常舌的两倍，可造成舌功能障碍，出现吞咽困难或语言不清等症状，可有明显的舌痛，睡眠时出现响亮的鼾声。6 （2）腕管综合征：腕横韧带增厚，腕管组织肥厚、增生、粘连，软组织水肿，正中神经受压，以致手指屈曲障碍正中神经分布区域感觉障碍和大鱼际肌肉萎缩。（3）淀粉样变关节病：主要表现为关节压痛、肿胀坚硬和活动障碍，但局部炎症表现不明显。主要累及肩，腕，膝及指间关节等部位，若侵犯手指小关节，易误诊为类风湿性关节炎；若侵犯肩关节周围组织，则可呈现“垫肩征”。（4）皮肤损害：多发生于眼周、颈部、腋下、腹股沟、肛门等皱褶较多部位。主要表现有皮肤增厚，肿胀，皮损可呈高出皮肤的丘疹、斑块或紫癜，色素沉着，呈簇状分布，无瘙痒。也可呈硬皮病样浸润。在原发性淀粉样变的患者中，多数伴有皮肤的损害。（5）骨质损害：淀粉样蛋白还可沉积于骨骼肌，出现肌病。偶尔可见骨质损害X线像呈穿凿样缺损，甚至引起病理性骨折。（6）肾损害：表现为蛋白尿，肾功能不全，及肾病综合征等特点。3．并发症可并发心房纤颤、急性左心衰竭、心律失常、甚至猝死。2.2.3心脏淀粉样变性的诊断心脏淀粉样变性病临床早期诊断比较困难，但由于对淀粉样变认识的提高和活检方法的广泛应用，已使大部分患者在生前能够明确诊断。本病诊断主要有以下方面：1.常规实验室检查：（1）血液检查:患者可出现血沉增快，肝功检查可有碱性磷酸酶增高，除考虑肝脏受累外，也可认为是充血性心力衰竭所致。转氨酶胆红素在正常范围内，部分患者可见增高，如有明显增高则提示疾病已届晚期。合并有肾病综合征者有半数出现胆固醇升高，部分有甘油三酯升高。原发性淀粉样变性患者，其蛋白电泳中可见单克隆蛋白，若进一步作免疫电泳或免7 疫固定法，阳性率则更高。B型钠尿肽、氨基末端前体脑钠肽和心肌肌钙蛋白也会显著升高。（2）尿液检查：多数患者有尿蛋白。少数患者其浓缩尿电泳示白蛋白峰。部分患者经免疫电泳或者免疫固定法测得尿中存在M蛋白。在诊断为原发性淀粉样变性的患者中，大部分其血清或尿中发现M蛋白。（3）心电图及心脏彩色超声图：几乎所有CA患者均有心电图异常，[7]但特异性不高。心电图呈现标肢体导联低电压(即每个肢体导联的Q、R、s波其绝对值均低于0．5mV，胸前导联QRS高度<10mm))和异常Q波者，出现各种心律失常（房颤和房扑多见，若累及心脏的传导系统也可出现不同程度的房室传导阻滞），心脏彩色超声心动图显示心肌肥厚及颗粒状强光点。（4）磁共振检查：对诊断全身各组织器官淀粉样变极具价值,Cheng[8-13]等均认为多数CA患者心脏磁共振表现为延迟钆增强，且病理学研究表明LGE显像区域为淀粉样物质沉积区域，两者相关性良好，可为心肌淀粉样变特异性表现。淀粉样变的受累器官信号明显高,而皮下脂肪则明显衰减。最近的观察研究提出心血管磁共振成像收获率指标可发现淀粉样变性改变,为早期检测心脏病变提供了依据。（5）病理学检查：可行直肠、肾活检、腹部皮下脂肪等组织活检。在光学显微镜下可见无定形物质沉淀于细胞之间，经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光是淀粉样物质的特征。经主要病理学检测：①淀粉样沉积物HE染色呈粉红色、无定形、蜡样、有特征性裂纹；电镜下可见随机排列的原纤维结构；沉积物周围浆细胞增多并可能表达与淀粉样沉积物一致的轻链限制性。②刚果红染色：呈红棕色、偏振光下呈特征性的双色性和苹果绿双折射可确定诊断；③免疫组化检测：免疫组化染色蛋白沉积物呈现λ或K轻链限制性；应用酶标或荧光标记抗λ或抗K抗体进行免疫组化检8 查，可证实该淀粉样物质是λ链或K链。经过流式细胞仪检测：骨髓浆细胞的免疫球蛋白轻链限制性及异常表型特征检测异常浆细胞克隆。（6）组织活检：骨髓涂片：部分原发性淀粉样变性患者其骨髓中浆细胞≤10%，部分患者其骨髓浆细胞≥20%，平均7%（1%～95%）。2.疑诊条件：老年人遇有下列情况，应该疑及本病：（1）心脏功能损害，主要表现为限制型心肌病特征，抗心力衰竭治疗无效，无常见心脏病病因者。（2）超声心动图：发现心肌肥厚及颗粒状强光点而心室腔不大，伴心电图呈现标肢体导联低电压(即每个肢体导联的Q、R、s波其绝对值均低于0．5mV)和异常Q波者（如假性梗死波形．即ECG≥2个相邻或相关导联可见病理性Q波）。（3）顽固性肾病综合征，血压不高或原有高血压未予药物治疗而逐渐恢复正常者；既往有高血压史，目前表现为体位性低血压等。（4）具有心脏异常表现，并有巨舌征或腕管综合征原因不明者（5）存在诱发本病的原发疾病，且有心脏受累表现者。3.确诊条件一旦疑诊本病即应进行心内膜心肌活检，为诊断的金标准。近年来随着心外组织取样和显像技术的发展已大大减少了心内膜心肌活检的必要。心外组织活检阳性，结合临床情况基本可以确诊。2.2.4心脏淀粉样变性的治疗心脏淀粉样变性的治疗取决于淀粉样变性的分型及疾病所处的阶段，所以准确做出诊断至关重要。它的治疗包括双重目的：（1）减少淀粉样原纤维前体蛋白质的供应，以减少新的淀粉样蛋白的形成，也促进已沉积的蛋白质的自然回归；(2)支持治疗，包括透析和在某些病例的器官移植。1、基本类型的治疗：9 （1）原发性淀粉样变性的治疗:AL型淀粉样变性在淀粉样变病中发病[14-15]率最高，预后最差，起病隐袭，常累及多个器官，临床表现复杂多变。治疗包括两个方面：心脏相关症状，利尿治疗为基石。原发病的治疗：输入自体干细胞一骨髓移植(BMT)，用高剂量的美法仑(140～200mg／m2)后，继续用免疫抑制剂。长期口服马法兰和强的松龙，未治疗者中位生存[16]期13个月，予周期性马法兰和强的松口服化疗可延长至17个月。严格选择的患者可考虑心脏移植。（2）家族性淀粉样变性的治疗:本型淀粉样蛋白主要由肝脏产生，因此肝脏移植是最为重要且唯一肯定能改善终末器官功能的治疗措施。（3）继发性淀粉样变性的治疗：本型较少见，应积极治疗原发的炎症或肿瘤为主。继发性淀粉样变性的治疗效果取决于原发疾病的治疗是否成功。（4）老年性系统性淀粉样变性:尚无明确的治疗方法，主要是针对心脏相关症状进行治疗，但其引起的心力衰竭较其它类型淀粉样变性所引起者对药物更加敏感。（5）透析相关胜淀粉样变性：应用高通量透析，清除β2微球蛋白，避免β2微球蛋白体内潴留。肾脏移植后透析相关淀粉样变的患者临床症状迅速缓解，关节功能改善。2.对症治疗：（1）心力衰竭的治疗：监测体重质量变化判断外周液体潴留的程度，并随时调整利尿剂剂量，是CA心力衰竭治疗成功的关键。目前尚无满意方法可以谨慎地给予利尿剂和血管扩张剂，如血管紧张素转换酶抑制药和硝酸酯类药物，借以改善症状。主要支持性治疗措施是利尿治疗。但应防止心室充盈压不适当地降低，引起低血压。由于淀粉样蛋白能够选择性地与洋地黄类药物相结合，即使应用小剂量，也可能会引起严重心律失常，10 故不宜采用。负性肌力作用药物尤其是钙拮抗药，可使心功能进一步恶化，亦应避免。（2）心律失常的处理：对于具有症状的严重心脏传导障碍或恶性室性快速心律失常，均应尽可能采用起搏器或埋藏式自动复律除颤器治疗，对于良性心律失常，则尽量避免应用抗心律失常药，因该类药物的负性肌力作用，可能加重心功能不全。对于可能发生恶性心律失常者，则以选择负性肌力作用较轻的抗心律失常药为宜。2.2.5心脏淀粉样变性的预后系统性淀粉样变性的患者多数死于继发性心脏受累。预后还取决于淀粉样变性的分型以及受累器官的多少。心脏淀粉样变性的进展期病人肌钙蛋白（T和I）轻度增高。肌钙蛋白T型比I型对生存率有更好的预测作用，肌钙蛋白T阳性的病人，其中位生存年限较阴性者为差（6个月：22［17］个月）。近来，应用A型尿钠肽（ANP）和B型尿钠肽（BNP）等作为判断预后的血清标记物。可以鉴别出高危组病人，以及帮助选择干细胞［18］移植的患者。2.3结语综上所述，总之，心脏淀粉样变性是一种多系统受累的全身性疾病，所有类型的肾淀粉样变性预后皆较差，一旦心脏受累，预后不佳。尽早进行筛查，确诊及分型，是正确治疗和改善预后的关键11 第3章材料和方法3.1资料和方法3.1.1研究对象本课题研究对象为2007年9月--2014年11月就诊于吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心，并经病理结果证实为的CA患者4例，其中所有病例均因心血管系统相关症状，胸闷、呼吸困难及体征而就诊于心内科。其中1例为女性，其余3例均为男性。男女性别比为3：1。年龄50—76岁。3.2主要研究方法3.2.1染色方法：经过镜检：HE染色，电镜检测，特殊染色：刚果红染色：(用明矾苏木素浅染胞核，水洗，在刚果红工作液中浸染20min，直接入碱性工作液中处理20min，再水洗后脱水、透明、封固)。偏振光及免疫组化(MaxVision法)等病理学检查。3.2.2研究的一般情况收集详细的临床资料：一般情况、临床症状、体格检查、心衰患者美国纽约心脏病学会分级(NewYorkHeanAssociation，NYHA)、超声心动(UCG)、心电图(EGG)、免疫固定电泳、骨穿+活检、心肌、肾脏、肝脏等部位活组织检查结果、是否合并有其他浆膜腔等资料。3.2.3研究的具体情况患者临床表现及体征包括：全身症状（乏力、消瘦及皮肤瘀斑）；消化系统（不明原因便秘、腹泻、肝功能不全包括肝大、黄疸、腹水；心血管系统（胸闷、气促、右心衰竭包括颈静脉怒张、双下肢水肿、心包积液）；12 呼吸道系统（胸腔积液）；泌尿系统（肾功能不全，蛋白尿）；辅助检查（肢体导联低电压、各种心律失常及假性梗死波形．即ECG≥2个相邻或相关导联可见病理性Q波）。超声心动分析包括：左房大小、右房大小、室间隔厚度、左室后壁厚度、左室舒张末径、左室射血分数、是否有心包积液和点状增强回声等。单独统计心肌淀粉样变患者24h尿轻链情况。单独统计患者多浆膜腔积液的情况包括：心包积液、腹腔积液、胸腔积液等情况。13 第4章结果4.1相关病例及结果病例1、646077女性，54岁，因“间断胸闷、气短9个月，加重伴上腹胀2个月”于2007-3-22日入吉林大学第一医院消化内科。患者9个月前因“子宫肌瘤”入当地医院检查，发现尿蛋白（3+），近2个月前上腹胀，剑突下触及较硬肿物，近期体重减少30余斤。既往高血压病史5年，血压最高达160/100mmHg，间断口服施慧达，未规律监测血压，曾于中日联谊医院诊断为“肾病综合征”9个月，口服中药治疗（具体不详）。患者入我院经相关检查诊断为：肾病综合征，高血压病III级（极高危组），高血压性心脏病，心功能II级。高脂血症，脂肪肝、胆囊结石。经对症治疗后患者出院。患者于半月后再次就诊于我院，因“间断胸闷、气短、发现上腹部肿物3个月”就诊于我科，患者近3个月来出现胸闷、气短活动后加重，坐位缓解，尚可平卧，无夜间阵发性呼吸困难症状，近期体重明显下降。入院查体：口唇发绀，颈静脉充盈，双肺呼吸音粗，心界不大，触及肝脏肿大，剑突下约7cm，右肋下约4cm，肝颈静脉回流征阳性，双下肢中度水肿。自带检查：,尿常规：潜血2+，尿蛋白3+，管型43.9/LPF，24h尿蛋白定量13.20g/24h。入院相关检查回报：肝功能：r-谷氨酰转肽酶220.5U/L,白蛋白23.0g/L球蛋白33.8g/l，血常规、甲功、心肌酶正常。24h动态心电图：短阵房性心动过速。心脏超声：左房：41mm，EF61%，左心房增大，左室向心性肥厚，左室舒张功能减退，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣轻度返流。心电图：肢体导联低电压，腹部超声：肝肿大，上界第6肋间，右肋下44mm，剑突下90mm，肝右斜径170mm，肝被膜光滑，实质回声零，分布欠均匀，腹腔少量积液，深28mm，腹部CT：肝内多发低密度灶，考虑肝囊肿可能14 性大，胆囊内结石0.3-0.6cm，胆囊体积增大，壁略厚。入院诊断为：高血压病2级（极高危险组），高血压性心脏病，心律失常-短阵房性心动过速，心功能II级，肾病综合征。入院后给予降压、调脂等对症支持治疗。患者3个月内体重明显下降，肝脏明显增大，肾病综合征表现，警惕多发性骨髓瘤，提检血清白蛋白电泳、血清免疫固定电泳、免疫球蛋白电泳、类风湿因子、抗核抗体。回报：血清白蛋白电泳：白蛋白43.1%，α1球蛋白1.9%，α2球蛋白8.2%，β球蛋白20.7%，γ球蛋白26.2%。免疫球蛋白定量IgA阳性，IgG、IgM正常，补体C4略高，免疫球蛋白固定电泳λ轻链：阳性IgG阳性。尿KAP轻链155mg/24h，尿LAM轻链670mg/24h，抗核抗体阴性。暂不支持多发性骨髓瘤(MM)诊断。请消化科会诊考虑患者不除外自免肝病，可行超声引导下肝脏穿刺活检术+病理。病理回报：肝脏淀粉样变性（图4.1）。考虑患者很可能存在肾脏淀粉样变性，导致肾病综合征的临床表现，继而给予行肾脏穿刺活检，回报：肾脏淀粉样变性。综上考虑患者肝脏、肾脏之病变应为全身性淀粉样变的多系统受累所致。后患者于2007-5-8日就诊于我院血液科，复查尿KAP轻链1.61g/L，尿LAM轻链4.48g/L，血清白蛋白电泳：白蛋白48.7%，α1球蛋白2.0%，α2球蛋白4.4%，b球蛋白12.8%，r球蛋白32.1%，骨髓活检回报：细胞坏死灶42%，巨核细胞分布减少，考虑不除外原发性淀粉样变性所致。诊断为原发性淀粉样变性。给予化疗，方案为MD，马法兰7mg，2次/日，（第1-4日），地塞米松20mg，1次/日，（第1-4日），21天为每个疗程，并给予水化、碱化、保护胃粘膜等治疗。于化疗间歇第17日继续治疗。患者于第2疗程（2007-6-12）复查尿KAP轻链172.0mg/24h，尿LAM轻链450mg/24h，24h尿蛋白定量2.93g，均较上次有所下降，治疗有效，3疗程后（2007-8-13）全面复查，各项指标均较前明显好转，方案治疗有效，15 继续原方案，患者于第6疗程（2007-10-15）全面复查，免疫球蛋白定量正常，24h尿蛋白定量11.29g，患者化疗后症状有所改善，辅助检查较前有所好转，但肝脏肿大，尿白蛋白未见明显改变，加用反应停对抗血管生成，并因沙利度胺（反应停）有可能引起静脉血栓，加用拜阿司匹林预防血栓生成。患者经标准MD方案化疗8疗程后（2007-12-17），尿蛋白未见明显改变，应进入维持阶段，继续应用口服反应停对抗血管生成。2个月（2008-5-19）后患者复查全面评估，病情处于稳定期，采用地塞米松联合沙利度胺的方案维持治疗，可提高患者血液学缓解率，延长中位生存期，改善器官功能。应用激素联合反应停1疗程后，患者改成单药反应停，后每3个月定期复查，患者于2009-7月入我院复查，24h尿KAP轻链49.8mg/24h，尿LAM轻链61.9mg/24h，24h尿蛋白定量2.88g/24h,免疫固定电泳：KAP轻链阳性，免疫球蛋白IgG阳性，白蛋白52.2%，α1球蛋白6.9%，b球蛋白14.5%，r球蛋白18.5%，患者辅助检查升高，考虑不除外疾病反复的可能性，给予骨髓穿刺常规+活检，回报：骨穿涂片：骨髓有核细胞形态大致正常，但考虑b2-MG,血沉均升高，血、尿LAM轻链及IgG均阳性，考虑疾病尚不处于稳定期，应继续给予化疗。应用口服反应停联合强的松方案化疗。患者执行此方案后出院，病程随访共经历27个月，未再回院复诊。16 图4.1肝脏穿刺活检：淀粉样变性（×200）病例2、717683，男，52岁，因活动后气短8个月，于2008-9-22入吉林大学第一医院心内科。患者8个月前无明显诱因出现活动后气短，休息后缓解。近1个月上述症状逐渐加重，约步行20余米即出现上述症状，并伴有双下肢浮肿。既往否认高血压等病史。入院查体：颈静脉充盈，左肺底可闻及少量湿罗音，右肺呼吸音弱。心界大，心左界最远点于左锁骨中线上，腹软，肝肋下1cm，双下肢对称性凹陷性浮肿。自带胸腔彩超：双侧胸腔积液。肺CT:心脏增大，心包积液、双侧胸腔积液，右肺中叶及双肺下叶炎症。入院相关检查回报：心电图：电轴右偏，标肢导联低电压，心脏顺钟向转位。心脏超声：左房41cm，右房53×53cm，室间隔11.7cm，超声提示：左房轻度增大，右房增大，室间隔轻度增厚，左室舒张功能减低；三尖瓣中度反流；二尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣轻度返流；心包腔少量积液；欧式瓣；尿常规：白细胞计数56.50/ul，尿胆红素1+，尿蛋白3+，管型计数18.4/ul，细菌计数2996/ul，肝功：总蛋白49.3g/L，白蛋白32.9g/L，球蛋白16.4g/L。血常规、离子、肾功能、甲功：回报大致正常。入院诊断：肺内感染，双侧胸腔积液（原因待查），入院后给予抗感染、减轻心脏负荷，对症支持治疗。考虑患者不除外结核及肿瘤性胸腔积液，给予提检超声引导下胸腔穿刺抽液，穿刺液行脱落细胞、结核抗体、17 结核涂片均阴性。考虑患者双侧心房增大，心室不大，搏动弥漫减弱，心电图肢体导联低电压，多浆膜腔积液，不除外为心肌淀粉样变。故给予提检尿蛋白，回报：尿LAM轻链264mg/24h，尿KAP轻链11.580mg/24h，免疫球蛋白G　2.860g/L，免疫球蛋白A　0.45g/L，免疫球蛋白M　0.393g/L；血KAP轻链0.527g/l，b2微球蛋白2.11mg/l。骨髓穿刺:浆细胞增生，可见奇数核、双核，取腹部脂肪行病理检查，回报：可见淀粉样变性（图4.2），考虑为全身性淀粉样变性。综上，考虑全身性淀粉样变性，导致心脏改变。请血液科会诊：患者全身性淀粉样变性诊断明确，需进行化疗。患者家属拒绝进一步住院治疗，并要求出院。图4.2腹壁脂肪活检：脂肪组织内可见淀粉样变性组织，刚果红染色阳性（×200）病例3、11072521，男性，56岁，因“呼吸困难9个月”于2012年11月14日入吉林大学第一医院心内科，症状进行性加重，现不能耐受一般日常活动，静息状态下即有明显症状，伴腹胀、明显乏力、下肢浮肿。病程中有明显便秘，周身肌肉针刺样疼痛，近期体重下降约20kg。既往史及家族史无特殊。缘于9个月来无明显诱因出现呼吸困难，活动后加重，无胸痛，偶有咳嗽，咳痰。入院查体：口唇无发绀，颈静脉充盈，颈动脉搏动增强。双肺呼吸音18 粗，呼吸运动减弱，未闻及干湿罗音。心界不大。双下肢轻度水肿。自带检查单：（长春市中医院，2012年10月-11月）心电图：肢体导联低电压，V1-V2导联呈QS型，V4-V6导联ST段压低，T波倒置。心肌酶：谷草转氨酶40IU/L，乳酸脱氢酶422IU/L，肌酸激酶415IU/L，肌酸酶同工酶28IU/L，α-羟丁酸脱氢酶401IU/L。尿常规：尿蛋白3+，隐血2+。肾功：肌酐174umol/L。心肌损伤标志物（2012-10-30）：肌红蛋白206.19ng/mL，肌钙蛋白1.26ng/mL。心肌损伤标志物（2012-11-6）：肌红蛋白252.11ng/mL，肌钙蛋白2.89ng/mL。蛋白电泳：免疫球蛋白G2.6g/L，免疫蛋白M0.82g/L，免疫蛋白A2.02g/L。血沉：40mm/h。血清总蛋白：4.03g/L，24h尿总蛋白8.06g/24h。β2-微球蛋白：2.70mg/L。全腹CT：疑为双侧肾上腺增生；左肾上团块疑为副脾变异。24小时动态心电图：窦性心率，偶发室早（83次），频发室上性早搏（2774次），成对（337次）。入院相关检查回报：尿液常规检查：尿潜血3+，尿蛋白3+；B型钠尿肽前体：27400.0　pg/ml；心脏彩超：室间隔厚度12mm,左室舒末径44mm,左室后壁厚度12mm。心功能测定：FS：30%。EF：60%。TDI:E/e’>15。各房室内径大小正常。室间隔、左室后壁增厚。左心室各节段搏动未见异常。各瓣膜活动、回声、结构正常。CDFI显示：二尖瓣、三尖瓣瓣口可见少量返流。入院诊断为心肌病（淀粉样变性可能性大），心功能IV级，心律失常-I度房室传导阻滞、频发室上性早搏、偶发室性早搏、短阵室速，肾病综合征，肾功能不全，氮质血症期，高脂血症、低蛋白血症。入院后给予强心、利尿、纠正低蛋白血症、调理血脂、对症支持治。但考虑患者心脏、肾脏、胃肠道功能均有受累，原发性淀粉样变性可能性大。给予提检24h尿轻链定量，尿蛋白电泳，血浆蛋白电泳，免疫固定电泳，血清轻链定量，复查β2-微球蛋白，回报：血清KAP轻链：1.08　g/L，血清LAM轻链　0.75　g/L；B2微球蛋白　7.76　mg/L；尿轻链定量：KAP轻链：12.94mg/24h19 尿，LAM轻链266.40mg/24h尿。血清免疫固定电泳：均阴性。尿免疫固定电泳：免疫球蛋白λ轻链：弱阳性；血清游离K链42.40mg/L，游离L链213.88mg/L。D-二聚体：0.80　ug/ml；蛋白电泳：α1球蛋白6.2%，α2球蛋白15.0%，β球蛋白17.4%，γ球蛋白13.4%；腹部彩超：双肾实质性损害，继而给予肾穿+活检回报：符合淀粉样变性性肾病；免疫组化检查λ阳性，考虑为AL型淀粉样变性肾病。骨穿+活检：结果回报：未见异常骨髓象。免疫分型：异常细胞占5.35%，CD38（+），CD138（+），CD56（+），CD19（-），CD20（-），限制性表达胞浆λ轻链（图4.3）。肾脏穿刺活检：HE染色可见肾小球及血管壁内浅粉色无定形物质沉积（图4.4），刚果红染色呈砖红色，偏振光下呈现苹果绿样双折光（图4.5，图4.6），免疫组化染色λ轻链阳性（图4.7），κ轻链阴性。电镜下观察肾小球基底膜节段性增厚，系膜基质明显增多，其内可见大量纤维样物质沉积，直径﹤10nm，排列紊乱，上皮细胞足突弥漫融合（图4.8）。患者家属拒绝进一步住院治疗，并要求出院。给予口服沙利度胺及对症治疗，2个月后患者因急性心力衰竭死亡。图4.3骨髓细胞免疫分型，异常细胞呈CD38（+）CD138（+）CD56（+）CD19（-）CD20（-），限制性表达胞浆λ轻链。20 图4.4HE染色可见肾小球及血管壁内浅粉色无定形物质沉积（×200）图4.5刚果红染色，可见肾脏穿刺活检组织血管壁上砖红色淀粉样物质沉积，偏振光下观察呈苹果绿双折光（×200）图4.6刚果红染色，可见肾小球内砖红色淀粉样物质沉积，偏振光下观察呈苹果绿双折光（×200）21 图4.7免疫组化染色λ轻链图4.8电镜观察肾小球基底膜节段阳性（×400）增厚系膜基质明显增多，其内可见大量纤维样物质沉积（×12000）病例4、11317674，男，76岁，因间断性胸闷气短8个月，加重7天，于2014年11月3日入吉林大学第一医院心内科。患者8个月前无明显原因出现胸闷、气短，活动后或平卧时加重，休息后可逐渐缓解，伴心悸、出汗，无恶心、呕吐，夜间无憋醒，后该症状反复发作，曾服用偏方中药、草药治疗，效果欠佳，后每天服用速尿片8片利尿治疗。7天前，患者无明显原因出现乏力、双下肢水肿，胸闷气短，症状逐渐加重，并伴有夜间憋醒。病程中有咳嗽、咳痰，痰为黄色粘痰，有腹胀，小便量少，近期体重无明显变化。既往慢性阻塞性肺疾病10年。否认高血压、糖尿病病史。入院查体：BP:77/54mmHg。全身皮肤散在红色斑点，上半肢体为主，颈静脉充盈,桶状胸，叩诊呈过清音，双肺呼吸音粗，可闻及明显湿罗音，未闻及干啰音。心脏浊音界向左下扩大，心浊音界左侧最远点位于第5肋间左锁骨中线外1.5cm，心率70次/分，心律绝对不齐，未闻及杂音及额外心音。腹部膨隆，叩诊呈浊音，双下肢重度水肿。自带心电图示：窦性心律、心电轴不偏、陈旧性前壁心肌梗死、肢体导联低电压。心肌损伤标志物：肌钙蛋白I(1)1.99ng/ml，肌红蛋白(1)151.9ng/ml；复查血清肌钙蛋22 白I测定：2.07ng/ml；D-二聚体测定：496.00ug/L；B型钠尿肽(BNP)：95100.0pg/ml；血常规：白细胞(WBC)6.03×10^9/L，中性粒细胞百分比(NE%)0.85，血红蛋白(HGB)114g/L；肝功：总蛋白47.2g/L，白蛋白30.4g/L，球蛋白16.8g/L，前白蛋白0.09g/L。入院相关检查回报：B型钠尿肽前体（PRO-LPBN）测定148000.0pg/ml；肌红蛋白(1)　180.1ng/ml，肌钙蛋白I(1)　2.10ng/ml。甲功三项：游离T3(FT3)　1.57pmol/L；肝功：门冬氨酸氨基转移酶　23　U/L，丙氨酸氨基转移酶　18U/L，白蛋白　30.9g/L，总胆红素　16.9umol/L。床头胸片：考虑右侧胸腔积液。腹部超声：肝位置下移肝囊肿胆囊壁水肿胆囊内胆泥淤积、双肾实质损害、双肾囊肿、腹腔积液。心脏彩超：主动脉瓣环内径18mm，主动脉窦部内径29mm，窦管交界处内径31mm,左房前后径42mm,左右径43mm,上下径61mm,右室内径19mm,室间隔厚度16mm,左室舒末径35mm,左室后壁厚度14mm。右房大小40×53mm。主肺动脉内径23mm。右肺动脉内径18mm,左肺动脉内径17mm。右室前壁厚8.9mm。下腔静脉内径16mm。主动脉瓣最大流速146cm/s。肺动脉瓣最大流速91cm/s。超声提示：双房增大、左室壁及右室壁增厚、回声略增、待除外心肌淀粉样变性或肥厚型心肌病、室壁搏动弥漫性轻度减弱、右室收缩功能减低、左室收缩功能正常低值、左室舒张功能减低、肺动脉压力轻度升高、主动脉瓣钙化、二尖瓣、三尖瓣中度返流，主动脉瓣轻度返流、心包腔少量积液。心功能测定：FS：27%。EF：53%（MM-Teich）。心电：心房颤动，不正常心电，陈旧性前壁心肌梗死、肢体导联低电压。腹部彩超：腹腔积液。入院诊断为心肌病，心律失常-心房颤动，心源性休克，心功能IV级，肾功能不全，慢性阻塞性肺病、肾功能不全，酸碱平衡紊乱-代谢性碱中毒，心包积液，胸腔积液，腹腔积液、低蛋白血症。入院后纠正心律失常、改善循环、解痉、化痰、保护胃黏膜、利尿、对症支持治疗。考虑患者查体血压偏低，23 脉压减小，颈静脉怒张、四肢重度水肿，双侧胸腔积液、腹腔积液、低蛋白血症、肾功能不全，体表心电图低电压较符合心脏淀粉样变性改变，可提检蛋白电泳和免疫球蛋白电泳，行口腔或肠道粘膜或腹壁脂肪活检、刚果红染色明确，相关检查回报：免疫五项：免疫球蛋白G6.11g/L，免疫球蛋白A1.65g/L，免疫球蛋白M0.65g/L，补体C30.64g/L，补体C40.20g/L；免疫固定电泳：免疫球蛋白IgD阴性，免疫球蛋白κ轻链阴性，免疫球蛋白λ轻链阴性，免疫蛋白IgA阴性，免疫球蛋白IgG阴性，免疫球蛋白IgM阴性；轻链KAPPA.LAMBDA定量(尿)：24小时尿量2.78L/24h，24小时尿LAM轻链17.54mg/24h，24小时尿KAP轻链105.64mg/24h。颈部皮下组织活检病理回报：活检组织病理符合心肌淀粉样变（图4.9）。请血液肿瘤科会诊：淀粉样变性的诊断明确，治疗原则需行化疗，但患者血压不稳，危机生命。目前建议支持治疗，维持生命体征，待体征平稳后再行化疗。后患者不配合一切治疗，要求出院。图4.9颈部皮下组织活检：符合心肌淀粉样变。（×200）24 4.2心脏淀粉样变性的临床特点和病理研究表4.14例心肌淀粉样变患者的主要临床症状和体征受累器官与系统临床表现和体征发生例全身表现乏力、消瘦1例皮肤瘀点1例消化系统不明原因便秘、腹泻1例肝功能不全（包括肝大、黄疸）2例腹水2例心血管系统胸闷、气促4例右心衰竭（包括颈静脉怒张、4例双下肢水肿）心包积液2例肢体导联低电压3例呼吸道系统胸腔积液2例泌尿系统肾功能不全，蛋白尿4例辅助检查（心电图）标肢体导联低电压3例各种心律失常2例低蛋白血症4例注：表4.1中：4例病例中均因胸闷、呼吸困难起病，且均有右心功能不全的表现（颈静脉怒张、双下肢水肿等），及蛋白尿等表现，其中因淀粉样变所致的2例患者有肝脏增大，心律失常等特点。少数患者出现皮肤瘀点、瘀斑等临床表现的。表.4.24例心肌淀粉样变患者多浆膜腔积液情况序号心包积液腹腔积液胸腔积液1-+-2+-+3---4+++注：表4.2中：2例患者存在中有心包积液，2例患者腹腔积液，2例患者25 胸腔积液，其中有3例患者同时合并多浆膜腔积液。表4.34例心肌淀粉样变患者心脏超声的结果序左房室间隔厚度左室后壁厚度左室舒末径射血分数其他号(LA,mm)（IVS,mm）（LVPW,mm）（LVESD,mm）（LVEF,%）1401313466124111.7104863右房53*533421212446044216143553右房41*53注：表4.3中：4例患者均出现左房增大，其中2例患者合并右房增大，3例患者出现室间隔厚度增厚、左室后壁增厚，尚无患者出现左室增大高血压。表4.44例心肌淀粉样变患者尿免疫固定电泳24h尿轻链情况序号尿KAP轻链（正常<14.2）尿LAM轻链(正常<7.8mg/24h)1155670211.580264.000312.94266.4417.54105.64注：表4.4中：4例患者均出现24h尿轻链改变。26 第5章讨论淀粉样变性是一种少见的临床疾病，国外报道发生率为0．09％～0．80【19】【20】％，国内报道0．03％。淀粉样变是由于淀粉样蛋白沉淀于组织器官的细胞间，造成组织器官结构和功能改变，引起相应临床表现的一组疾[21]病。心肌淀粉样变性是由于淀粉样物质沉积于心肌所致的心脏病，心肌正常的收缩成分中淀粉样物质沉积，从而导致细胞代谢，钙离子转运，受【22】体调节改变，细胞水肿。淀粉样蛋白沉积于心肌细胞间，随其范围的【23】扩大可造成心肌细胞的萎缩。心肌淀粉样变性临床上通常按其病因共分为五型。1.原发性淀粉样变：称轻链型（AL型），为最常见的淀粉样变【24】[25]性临床类型，在淀粉样变病中发病率最高，预后最差。其产生过多的单克隆免疫球蛋白轻链，大部分为λ或K型轻链，聚合形成淀粉样蛋白纤维。沉积在组织，导致组织器官功能不全为特征的全身性疾病，肾脏和心脏是最易受累的器官。而AL心脏病患者的心理状态同样值得我们关注，当心肌淀粉样变影响心脏正常功能从而影响患者的日常生活，其心理状态【26】很可能会无助感强烈，性格孤僻。2.家族性淀粉样变：或称遗传性淀粉样变性，或称为基因突变甲状腺素运载蛋白型(TrRm)，为常染色体显性突变疾病，突变常发生在转甲状腺蛋白基因(TTR)衍生的淀粉样物质沉积所致。3.继发性淀粉样变：（AA型）由淀粉样物质A(AA)沉积所致的，临床非常罕见，继发性淀粉样变多继发于肿瘤、自身免疫性疾病和某些慢性炎性疾病，所产生的炎性反应蛋白物质(血清SAA)沉积引起。4.老年性淀粉样变：又称为野生型甲状腺素运载蛋白型(TrRwt)，本型与年龄有关，是由正常转甲状腺蛋白,未突变TTR蛋白沉积所致。主要累及心房，其次是主动脉或全心。5.透析相关性淀粉样变：又称血透相关性，发生于慢性肾功能衰竭长期血液透析治疗的患者，肾病患者肾小管不能对β2微球27 蛋白进行分解,其淀粉样蛋白纤维的生成，提供了条件。心肌淀粉样变性多为全身系统性淀粉样变性的一部分，常伴有呼吸道系统、消化系统、心血管系统、泌尿系统等其他的多系统受累的临床表现。[27]【28】本组患者主要累及的器官系统包括肾脏、肝脏、神经系统、心脏，与文献报道近似。单纯仅累及心脏的淀粉样变性极为罕见。研究发现，心外的病理活检加上典型心脏症状、超声心动图和心电图的改变对于诊断心【29】肌淀粉样变性与通过心肌活检诊断的结果之间具有良好的相关性。本组所有4例心脏淀粉样变性患者均有心外脏器系统损害。心肌淀粉样变性本属少见病，临床普遍对其认识有很大的不足，检出率及误诊率高。临床上遇到诊断困难时，尽量用“一元论”解释，根据症状和体征，结合必要的辅助检查尽早以明确诊断和治疗。心肌淀粉样变性极易与原发性肥厚型心肌病相混淆，分析发现本组病例中4例患者仅有1例入院后首诊心脏彩超疑诊为心肌淀粉样变性，其余3例初诊均考虑为心血管系统其他疾病，病例中4例患者其症状均为胸闷、呼吸困难而起病，且均有右心功能不全的表现（颈静脉怒张、双下肢水肿等），超声心动图显示对称或不对称性室间隔肥厚，患者的症状及辅助检查均倾向为限制性心肌病及肥厚型心肌病最为常见，但其中4例患者均出现肾脏功能损害，有蛋白尿等情况，且其中2例患者出现肝脏不同程度的增大，如忽视了肝、肾等其他系统损害，很容易误诊为限制性心肌病或病肥厚型心肌病。但我们也考虑到室间隔肥厚者2例出现单纯心房增大，而心室腔均无缩小，该特点与肥厚型心肌病不符，而原发性肥厚型心肌病年轻患者居多，部分患者有家族史，多表现为左室舒张功能不全，常没有多种器官受累，故不能就此诊断为肥厚型心肌病，特别是当患者伴有肝、肾功能受损且不能用肥厚型心肌病解释者应考虑心肌淀粉样变性的可能。本组中患者临床表现更可能被误诊为冠心病，分析本组病例有以下临28 床特点易被误诊为冠心病：⑴发病年龄迟，平均年龄为(50-70)岁；⑵多为男性；⑶患者会出现不典型的胸闷、气短等症状；⑷患者心电图出现异常Q波，为假性梗死波形。本组患者中2例出现血清心肌损伤标志物增高，2例心电图出现QS形，类陈旧性心肌梗死图形，临床不除外冠心病，心肌梗死，但结合患者所有表现，可排除，考虑上述心电图缺血样改变可能是淀粉样物质浸润心肌细胞或冠状动脉和微动脉所致，易误诊为冠心病，但【30】也可能与之并存，因此需要鉴别。冠心病多累及左室，因心肌缺血导致左心室腔扩大、心肌收缩功能下降，最终出现慢性左心衰竭症状。而心肌淀粉样变性同时累及双侧心室，通常以右心衰竭为主，左心衰竭表现少【31】而轻。因此对临床表现类似冠心病但突出表现为右心衰竭者需怀疑心肌淀粉样变性的可能。心电图对心脏淀粉样变有极其重要诊断意义。多数心脏淀粉样变性患者有心电图异常。表现为肢体导联的低电压，下壁、胸前导联异常Q波（假性梗死波形）。淀粉样物质亦可沉积累及心脏传导系统，造成传导系统纤维化，临床表现为心律失常甚至猝死，也可出现各种心律失常，其中以心房纤颤最为常见。这种改变与淀粉样物质沉积于心肌取代正常组织有关。本组患者中4例心电图均有标肢体导联低电压表现，3例患者出现不同类型心律失常，其中1例出现短阵房速，1例出现偶发室性期前收缩、频发室上早，1例患者出现房颤。故心电图表现为标肢体导联低电压、胸前导联R波递增不良及心房颤动等应高度考虑心肌淀粉样变性。本病还易误诊为高血压性心脏病。本病例中的第1例患者因为未全面分析患者情况，而片面诊断为高血压性心脏病。临床中心电图对鉴别高血压心脏病和心肌淀粉样变性有重要的作用。前者多有左心室肥厚及特征性的QRS高电压，伴或不伴“劳损样”ST—T改变，而心肌淀粉样变性多表现为标准肢体导联低电压，产生的机制可能与正常心肌细胞减少，心包或29 胸腔积液等有关。心肌淀粉样变性可出现既往有高血压史，近期血压可降至正常范围，或者出现体位性低血压。尤其应警惕本病。心肌活检是诊断心肌淀粉样变的金标准，国外报道病理检查阳性率72【32】％～100％，但取材困难，临床上可以采用心肌外活检代替心肌活检。若遇全身性淀粉样变，则应酌情性齿龈、舌、腹壁脂肪活检，直肠、肛门黏膜活检、骨髓、肾脏以及肝脏等活组织检查及刚果红染色。目前研究认为心脏以外其他受累部位的活检与心肌活检具有高度的一致性。腹部脂肪抽吸术已成为最有用的单一诊断技术。其诊断淀粉样变性的敏感性达［33］84%-88%。经主要病理学检测：①淀粉样沉积物HE染色呈粉红色、无定形、蜡样、有特征性的裂纹；电镜下可见随机排列的原纤维结构；沉积物周围浆细胞增多并可能表达与淀粉样沉积物一致的轻链限制性。②刚果红染色：呈砖红色、偏振光下呈特征性的双色性和苹果绿双折射可确定诊断。③免疫组化检测：λ轻链或K轻链阳性。经过流式细胞仪检测：骨髓浆细胞的免疫球蛋白轻链限制性及异常表型特征检测异常浆细胞克隆。本组研究中4例患者中1例进行肝、肾脏活检，1例患者腹部脂肪进行活检，均报全身淀粉样变性，1例患者肾脏活检，考虑AL型淀粉样变，1例患者行颈部皮下组织活检回报：心肌淀粉样变。故4例患者活检均为阳性；表明心肌淀粉样变多累及全身各个器官部位。比较而言，取腹壁脂肪抽吸简单，费用低，创伤小，患者易接受，并发症少，是目前临床上较其他活检部位更可行的方法。故高度怀疑心肌淀粉样变性的患者，应进一步活检。以便早期诊断和治疗。本报道中的患者治疗大多采用对症治疗，给予纠正心力衰竭及抗心律失常等对症支持治疗。本病尚无有效治疗，近年来国际上使用静脉注射大剂量马法兰及干细胞移植治疗，对于延长早期患者的生存期取得了一定的【34-35】效果。少数患者采用激素联合免疫抑制剂治疗，但总体效果不理想，30 预后较差。除了化疗之外，脏器移植也是治疗淀粉样变的一种办法，但是【36】也有严重的心脏和肾脏移植后的排斥反应病例报道。无论采用何种治疗方法，心脏受累患者常常预后极差，尤其发展为右心衰竭后病情进展性【37】恶化更快，预后更不理想，常常短期内死亡。有研究报道，心肌淀粉样变性确诊后平均生存时间为2年左右，心脏受累后患者中位生存时间仅【38】仅为6个月，在疾病早期采用化疗是改善预后的关键。本组患者多放弃治疗，或因心力衰竭死亡。综上，总的来讲，心脏淀粉样变主要取决于淀粉样物质沉积的部位，其临床表现多种多样，极易误诊，且可造成单系【39-41】统或多系统损害，引起严重的器官功能衰竭，最常见的临床表现是限【42】制性心肌病和顽固性充血性心力衰竭。超声心动图可出现心肌回声增【43】强(颗粒闪耀)，诊断心脏淀粉样变性时敏感性达87％。而核磁共振检【44】查也可显示心脏淀粉样变特异性改变。心肌活检为确诊本病的金标准，确诊心肌淀粉样变的患者整体预后不佳，但这随其不同的类型、治疗方案【45】及时与否以及治疗的反应不同而不同，及早诊断和治疗，对心肌淀粉样变患者有很大的价值。大多数明确诊断时已是疾病晚期。病程进展快，预后多不佳。31 第6章结论1、心脏淀粉样变性的患者临床特点多表现为舒张性心力衰竭。2、心脏淀粉样变性的患者心电图多表现为肢体导联低电压，超声心动图可出现心肌回声增强(颗粒闪耀)，或表现为心肌肥厚。心电图的表现与心脏彩超表现矛盾。3、心脏淀粉样变性的患者常合并蛋白尿等多器官功能损害。4、淀粉样变性的临床特征的病理基础是淀粉样蛋白的沉积导致占位和组织损伤了。32 参考文献[1]HassanW，AI-SerganiH，MouradW，eta1．Amyloidheartdisease[J]．TextHeartlnst，2005,32(5)：178-184.[2]SharmaN，Howlett.Currentstateofcardiacamyloidosis[J].CurrOpinCardiol,2013,28（2）：242-248[3]BanypersadSM，MoonJC,WhelanC,etal.Updatesincardiacamyloidosis:areview[J].JAmHeartAssoc,2012,1:e000364.doi:10.1161[4]DubreySW，ChaK，SimmsRW,eta1．ElectrocardiographyandDopplerechocardiographyinsecondary(AA)amyloidosis．AmJCardiol,1996．77：313-315．[5]KholovnI,NiessenHWM.Amyloidinthecardiovascularsystem；areview[J].ClinPathol,2005,58:125-133.[6]ChungCM,ConnorsLH,BensonMD,elal.Biophysicalanalysisofnormaltransthyretin:implicationsforfibrilformationinsenileanstermicamyloifosis[J].Amyloid,2001,8;75-83.[7]MurtaghB，HammillSC，GertzMA,etal．ElectrocardiographicFindingsinPrimarySystemicAmyloidosisandBiopsy—ProvenCardiacInvolvement[J].AmJCardiol,2005,95(4):535-537.[8]ChengZ，FangQ，LiuY．Cardiacamvloidosiswithgiantatria[J]．Heart，2010，96(22)：1820．[9]汪晶，孔祥泉，周国锋，等．心肌淀粉样变性的MRI与超声心动图诊断价值[J]．中华放射学杂志，2010，44(9)：907—911．[10]MaceiraAM，JoshiJ，PrasadSK，eta1．Cardiovascularmagneticresonanceincardiacamyloidesis[J].Circulation,2005,111(2):186-193.33 [11]PeruginiE，RapezziC，PivaT，eta1．Non—invasiveEvaluationoftheMyocardialSubstrateofCardiac_AmyloidosisbyGadoliniumCardiacMagneticResonance[J]．Heart，2006，92(3)：343—349．[12]BogaertJ．DymarkowskiS．TaylorAM.ClinicalCardiacMRI．[M]．NewYork:Springer-Verlag，2005：234—238．[13]VogelsbergH，MahrholdtH，DeluigiCC，eta1．Cardiovascularmagneticresonanceinclinicallysuspectedcardiacamyloidosis:noninvasiveimagingcomparedtoendomyocardialbiopsy[J]．JAmCollCardiol，2008，5l(10)：1022-1030.[14]GoldmanL，AusielloD．Ceciltextbookofmedicine[M]．22ed．Philadelphia：Saunders，2004．17132—17163.[15]EbertEC，NagarM．Gastrointestinalmanifestationsofamyloidosis[J]．AmJGastroenterol，2008；103：776-787.[16]KyleRA,GertzMA,Greipp,etal.Atrialofthreeregimensforprimaryamyloidosis;colchicinesalone,melphalanandprednisone,andmelphalan[J].NEnglJMed,1977,336:1202-1207[17]DispenzieriA,KyleRA,GertzMA,etal.Survivalinpatientswithprimarysystemicamyloidosisandraisedserumcardiactroponins[J].Lancet,2003,361:1787-1789[18]DispenzieriA,GertsMA,KyleRA,eral.PrognosticationofsurvivalusingcardiactroponinsandN-terminalpro-brainnatriureticpeptideinpatientswithprimarysystemicamyloidosisurdergoingperipheralbloodstemcellteansplant[J].Blood,2004,104:1881-1887.[19]BlackRM．Arnyloidosisandlight—chaindepositiondisease．In：BlackRM，ed．Clinicalproblemsinnephrology．Boston：LittleBrown，1996：305—314.[20]李航，李学旺．淀粉样变性病27例I临床分析．北京医学，1999；34 21(5)：259—263.[21]曾勇，朱文玲，方理刚，等．心脏淀粉样变的临床表现及诊断回顾分析[J]．中华内科杂志，2000，39(2)：91．93．[22]HOLERJF，WIMMERG．Severeheartfailurefromlightchaincardiomyopathy(cardiacamyloidosis)[J]．ZKardiol，2003，92：90—95．[23]SmithRR．HutchinsGM．Isehemicheartdiseasesecondarytoamyloidosisofintramyocardialarteries[J]．AmJCardiol，1979，44：413-417．[24]CohenAD,ComenzoRL.Systemiclight-chainamyloidosis:advancesindiagnosis,prognosis,andtherapy.HematologyAmSocHematolEducProgram,2010,2010:287-294[25]MerliniG，BellottiV.Molecularmechanismsofamyloidosis.NEngtJMed,2003,349(6):583-596.[26]SmortiM,CappelliF,GuarnieriS,etal.DepressionandcardiacsymptomsamongALamyloidosispatients:themediatingroleofcopingstrategies.PsycholHealthMed,2013.[27]ParkMA，MuellerPS，KyleRA，eta1．Primary(AL)hepaticamyloidosis：clinicalfeaturesandnaturalhistoryin98patients．Medicine，2003，82：291-298．[28]GoeminneA，MissaultL，BauwensF，eta1．Clinicalexperiencewithcardiacamyloidosis．ActaCardiol，2003，58：143—147．[29]TrikasA,RallidisL,HawkinaP.Comparisonofusefulnessbetweenexercisecapactiyandechocardiographicindexesofleftventricularfunctionincardiacamyloidosis[J]．AmJCardiol，1999，84：1049—1054[30]CACCUBP，AXLERO，DEZUTTERED．Amyloidosisandcardiacinvolvement[J]．AnnMedInterne，2000，151：611—617．35 [31]吕军，陈玉成，刘兴斌．心肌淀粉样变2例并文献复习[J]．四川医学，2005，26(11)：1347—1348．[32]GuyCD，JonesCK．Abdominalfatpadaspirationbiopsyfortissueconfirmationofsystemicamyloidosis：specificity，positivepredictivevalue，anddiagnosticpitfalls[J]．DiagnCytopathol，2001，24：181—185．[33]ShahK,InoueY,MehraMR.Amyloidosisandtheheart:acomprehensivereview[J].ArchInternMed,2006,166(17):105-113.[34]CHOWLQ，BAHLISN，RUSSELLJ，ete1．AutologoustransplantationforprimarysystemicALamyloidosisisfeasibleoutsideamajoramyloidosisreferralcentre:theCalgaryBMTProgramexperience[J]．BoneMarrowTransplant，2005，36(7)：591-596．[35]SHIMOJIMAY，MATSUDAM，ISHIIW，etal．High—dosemelphalanfollowedbyautologousstemcellsupportinprimarysystemicALamyloidosiswith-multipleorganinvolvement[J]．InternMed，2005，44(5)：484-489．[36]MeyersDE,Adu-GyamfiB,SeguraAM,etal.Fatalcardiacandrenalallograftrejectionwithlenalidomidetherapyforlight-chainamyloidosis.AmJTransplant,2013,13:2730-2733.[37]CappelliF，PorcianiMC，BergesioF，eta1．RilghtventricularfunctioninALamyloidosis：characteristicsandprognosticimplication[J]．EurHeartJCardiovascImaging，2012，13：416-422．[38]SelvanayagamJB，HawkinsPN，PaulB，eta1．Evaluationandmanagementofthecardiacamyloidosis[J]．JAmCollCardiol，2007，50：2101-2110．[39]RockenC,SlettenK.Amyloidinsurgicalpathology.VirchowsArch,36 2003,443:3-16.[40]PflueckeC,UlbrichS,IbrahimK,etal.Chronicdiarrheaastheinitialclinicalmanifestationoflight-chainamyloidosiswithcardiacinvolvementdespitenegativeduodenalandrectalbiopsies.ExpClinCardiol,2013,18:148-150[41]ZhangY,RenYH,QianG,etal.Ananalysisoffactorsaffectingtheprognosisofpatientswithcardiacamyloidosis.ZhonghuaNeiKeZaZhi,2013,52:305-308.[42]KeyurB，YoshioI，MandeepR．Amyloidosisandtheheart．ArchInternMed，2006，166：1805-1813．[43]FalkRH，PlehnJF，DeeringT，eta1．Sensitivityandspecificityoftheechocardiographicfeaturesofcardiacamyloidosis．AmJCardiol，1987，59：418-422．[44]KusunoseK，YamadaH，[waseT，etal，CardiacMagneticResonanceImagingand2-DimensionalSpeckleTrackingEehocardiographyinSecondaryCardiacAmyloidosis，CircJ，2010，74：1494-1496．[45]SharmaN，HowlettJ．Currentstateofcardiacamyloidosis．CurrOpinCardiol，2013，28：242—248．37 作者简介及在学期间所取得科研成果作者简介：姓名：陈醒性别：女民族：汉出生日期：1986.09.19出生地：吉林省长春市学位：硕士2011年毕业于北华大学，获医学学士学位，并考取吉林大学内科学硕士研究生，研究方向为心力衰竭。在读期间发表核心期刊论文1篇。在学期间所取得科研成果：1、陈醒，买琪，李博，张尉华.POMES综合征１例[J].临床与实验病理学杂志,2015,31(4):476-478.38 致谢本课题是在张尉华副教授的严格教诲和悉心指导下完成的，从课题设计、组织实施到论文撰写，其中每一个环节，每一点进展都凝聚着导师的心血。在过去三年的硕士研究生学习、生活期间，衷心感谢导师的悉心指导、谆谆教诲，无微不至的关怀，使我的知识更上一层楼，不仅掌握了扎实的临床理论和基本的临床实践能力，科学思维和科研能力也有了很大进步。导师谦逊的品格、严谨的治学态度、渊博的知识、敏锐的思维和独特的人格魅力使我受益匪浅，并将激励我的一生。值此论文完成之际，谨向我的恩师致以最崇高的敬意和最衷心的感谢！感谢吉林大学白求恩第一医院心内科全体医护人员对我学习期间在工作、学习、生活上提供的无私帮助！衷心的感谢参加本论文评审和答辩的各位专家、教授!感谢永远在背后默默支持我的家人，你们永远是我前进的动力！39