恶性肿瘤相关血栓形成的病理及发病机制

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1、恶性肿瘤相关血栓形成的病理及发病机制哈尔滨血液病肿瘤研究所    马军李家增    止血障碍在恶性肿瘤中的发生率较高，主要表现为高凝状态或易栓状态。大量研究已表明，肿瘤细胞表达的各种促凝物质是引起高凝状态的主要原因，且肿瘤细胞的促凝活性对肿瘤的生长和转移亦有重要作用。    组织病理学    应用免疫化学或电子显微镜检测可发现，在原发癌、转移癌及肿瘤周围组织中有纤维蛋白，同样也可发现，血小板血栓与生长中的肿瘤细胞紧密结合，提示肿瘤的纤维蛋白沉积和血小板激活可能在宿主对肿瘤生长的反应中起重要作用。轻度的反应可限制肿瘤生长，但过度的反应对宿主有害（产生血

2、栓），而利于肿瘤（促进血管生成和肿瘤生长）。    有实验证实，在大鼠和人的肿瘤中有与纤维蛋白原相关的蛋白（FRPs），其在肿瘤中的分布可为癌症患者高凝状态的发生原因提供重要线索。FRPs的解剖分布因肿瘤而异，其沉积在围绕肿瘤细胞的基质中，在肿瘤基质中心区则不明显。应用抗体鉴定FRPs，可验证纤维蛋白原和各种相关的蛋白，包括未交联和交联的纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物。另外，纤维蛋白在肿瘤中的沉积也因肿瘤类型而不同。    高凝状态的发生机制    已有报道显示，50%的癌症患者和90%的转移癌患者有1至数个凝血参数异常。最常见的包括凝血因子

3、水平升高（如纤维蛋白原，因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ）、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）增加和血小板增加。    癌症患者高凝状态的发生机制十分复杂，关键的作用是肿瘤细胞特殊的促凝机制。恶性肿瘤细胞可通过多种途径与止血系统相互作用，概括起来可分为两类：其一，肿瘤细胞的活性，包括促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放细胞因子；其二，肿瘤细胞与其他细胞的相互作用，如内皮细胞、血小板和单核细胞。    肿瘤细胞的活性    大量文献已报道，肿瘤细胞可表达各种促凝物质（PCA），其中已明确的是组织因子（TF）和癌促凝物（CP）。TF是47KD的穿膜糖蛋白，与因子Ⅶ形成

4、大分子复合物，从而激活因子Ⅹ和Ⅸ。CP是68KD的半胱氨酸蛋白酶，可直接激活因子Ⅰ而不依赖因子Ⅶ。对这两种主要促凝物的表达和调节的了解有助于探讨恶性肿瘤凝血激活的病理生理并监测肿瘤的治疗反应。在人的肿瘤中还发现了其他PCA，如肿瘤细胞膜上伴有因子Ⅴ受体的微体，这有助于组合凝血酶原复合物。    多数肿瘤细胞的表面能表达纤溶系统所需的全部蛋白如尿激酶型（u-PA）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），也能产生纤溶酶原激活剂抑制物1和2（PAI-1和PAI-2）。另外，肿瘤细胞膜上存在特殊的受体。通过受体介导的纤溶系统激活可能是白血病患者发生出血的原因，纤

5、溶活性的受损可能是实体瘤患者血栓形成的原因。近年来的报道表明，纤溶酶原激活剂及其抑制物的失衡可能在肿瘤细胞增殖、肿瘤浸润和转移中发挥作用。已有研究发现，这些蛋白中的一种或多种在部分恶性肿瘤中是患者无病生存和长期生存的指标。    肿瘤细胞产生的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子2（TNF-2）、白细胞介素1β（IL-1β）及脂多糖（LPS或内毒素）可使内皮细胞表达TF和PAI-1，下调凝血酶调节蛋白（TM），从而可使蛋白C系统的激活降低，而蛋白C是重要的抗凝物质。此外，肿瘤细胞还分泌一种多肽即血管内皮生长因子（VEGF），其在肿瘤血管生成中起重要作用。部分肿

6、瘤细胞TF基因的高表达可引起VEGF基因的高表达，表明凝血过程、炎性细胞因子和恶性肿瘤生长及转移之间有重要的相互作用。肿瘤新生血管的高通透性使血浆漏出造成比容增加、血黏度增高、血流淤滞从而易发生血栓。    肿瘤细胞与其他细胞的相互作用    肿瘤细胞可间接或直接与内皮细胞发生相互作用。间接作用指肿瘤细胞合成和释放的炎性细胞因子减低内皮细胞的抗血栓性、增强内皮细胞促血栓形成，直接作用是肿瘤细胞通过膜黏附分子黏附于血管内皮或内皮基质。IL-1β和TNF-α激活内皮细胞可增加内皮细胞表达黏附分子，肿瘤细胞附着于血管壁后通过释放内皮细胞的细胞因子及促使白细

7、胞和血小板黏附，从而促进局部的凝血激活和血栓形成。    已有研究表明，肿瘤细胞可激活血小板，使血小板聚集和释放活性物质。肿瘤细胞表面的黏液素为恶性肿瘤细胞在血流中与血小板、白细胞和内皮细胞的相互作用提供了条件。血小板与肿瘤细胞形成复合物可保护肿瘤细胞抵抗宿主的免疫防御体系。肿瘤细胞引起的血小板聚集（TCIPA）有利于血栓形成和微血栓形成。研究显示，肿瘤细胞可引起血小板分泌VEGF，刺激血管增生，同时VEGF也是肿瘤进展的指征。    肿瘤细胞或肿瘤细胞产物可与单核-巨噬系统相互作用，使其细胞表达TF。有报道显示，癌症患者的巨噬细胞比对照患者的巨噬细

8、胞表达更多的TF，这可能与癌症患者的高凝状态有关，也可能与肿瘤组织中纤维蛋白的沉积有关。    由此可见，肿