恶性肿瘤的发病机制

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1、2016年9月9日第五章恶性肿瘤的发病机制宁夏医科大学临床学院肿瘤学系李金平副教授化学因素遗传素质物理因素生物因素免疫状态DNA损伤修复致癌物代谢机体DNA损伤基因突变基因异常改变积累正常细胞恶性转化细胞第一节肿瘤发生的分子生物学研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡调控基因和DNA修复调节基因端粒、端粒酶和肿瘤1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同年，用Src基因序列为探针,对正常小鸡细胞进行杂交试验，发现正常细胞也有类似的基因此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达。后来,发现在果

2、蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。一、原癌基因(proto-oncogene)这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增殖的蛋白。BishopJM和VarmusHE由于70年代发现原癌基因在正常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。细胞癌基因(cellularoncogene)当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这些基因称为细胞癌基因原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因激活原癌基因激活方式点突变(pointmutation)例如

3、T24人类膀胱癌细胞的研究显示Ras基因(调控生长分化）GGCGTC甘氨酸缬氨酸1212GTPGDP（Ras肿瘤蛋白）无活性Ras-GDP活化Ras-GTPXXMAP激酶通路转录激活激活细胞周期进行Myc蛋白生长因子—受体GTP基因扩增（geneamplification)---基因的拷贝数增加染色体重排(chromosomalrearrangements)包括易位（translocation）和倒转（inversion）*易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表达例：Burkitt淋巴瘤c-myc的激活*易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形

4、成Bcr-Abl融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白启动子插入使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进细胞生长的蛋白原癌基因激活方式二、肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene)肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导致细胞转化Rb基因定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤特性。Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等转录因子E2FppE2F位点S期基因转录阻断低磷酸化pRb转录因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因转录激活E2F位点Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重

5、要作用cyclin/CDK生长因子生长抑制因子p53基因当细胞DNA损伤时P53活化---抑制增殖促进修复诱导凋亡——防止肿瘤发生P53突变或丢失---错误传代、积累——导致细胞转化三、凋亡调节基因与DNA修复基因凋亡调控基因例*bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（bcl-2蛋白抑制凋亡）*bax---促进细胞凋亡DNA修复调节基因*着色性干皮病患者有遗传性DNA修复基因异常，易患皮肤癌四、端粒、端粒酶和肿瘤端粒（telomeres）正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂的能力，而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则位于染色体末端，故称其为端粒。细胞的生命计

6、时器端粒酶（telomerase）端粒酶可使缩短的端粒得以恢复绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并与其恶性程度有关。第二节肿瘤发生的内在因素及其作用机制遗传因素肿瘤免疫细胞信号转导通路与肿瘤一、遗传因素肿瘤病因中遗传因素的证实：肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病具有家族聚集现象肿瘤发病率的种族差异新加坡的中国人马来西亚人印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.1.肿瘤发生率高；2.某种

7、肿瘤发病率高；3.肿瘤有多发性；4.发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。1.视网膜母细胞瘤（眼癌RB）遗传性肿瘤2.家族性结肠息肉（FPC）---遗传性癌前病变IV123II12345I12III123453.I型神经纤维瘤（NF1）4.Wilms瘤(肾母细胞瘤）二、肿瘤免疫肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。（一）肿瘤抗原