NSCLC分子靶向药物.ppt

《NSCLC分子靶向药物.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、非小细胞肺癌分子靶向药物近10年来，肺癌已经逐渐从“onefitsall”的治疗模式过渡到以分子标志为指导的个体化治疗，其中驱动基因为分子标志的靶向治疗有了更为显著的进展。肺癌治疗的演变EGFREML4-ALKKRAS人类表皮生长因子受体(HER)家族属于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受体包括４个成员分别是：HER1（EGFR）、HER2（Erb2）HER3(Erb3)、HER4(Erb3)能调节细胞生长、分化、迁移及其他细胞反应EGFR及其家族蛋白人类表皮因子HER1（EGFR）是一个170kb的糖蛋白,包括细胞外配体结合域、跨膜亲脂域和细胞内TK域。EG

2、FR结构关于EGFR突变最早报道于1985年,在脑胶质细胞瘤中突变造成了EGFR细胞外域的部分缺失,最常见于EGFRⅧ的缺失，这些突变激活EGFR信号传导，并在肿瘤的形成过程中作为“driver”突变。EGFR突变机制目前已有的抗EGFR的分子靶向药物有西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼EGFR及分子靶向药物西妥昔单抗是人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。作用机制包括：阻断EGFR信号传导通路、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC)以及使EGFR受体内陷。EGFR分子靶向药物：西妥昔单抗帕尼单抗是全人源化的Ig

3、G2单克隆体。作用机制：阻断EGFR信号传导通路。在结直肠癌一、二线治疗中对于K-ras野生型的患者，帕尼单抗联合化疗对比单用化疗提高了无进展生存PFS,但总生存OS无统计学差异。EGFR分子靶向药物：帕尼单抗EGFR分子靶向药物：小分子化合物厄洛替尼和吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，阻止肿瘤的生长及增加肿瘤的凋亡。阿法替尼是一种抗EGFR的第二代分子靶向治疗药物，能不可逆地阻断ErbB家族蛋白，针对EGFR基因不常见突变如G719X、L861Q、S768I等NSCLC患者有一定疗效。EGFR常见敏感突变包括第19号外显子的缺失突变和第21号外显子的L

4、859R点突变共占90%左右。不常见突变约占10%包括G719X、L861Q、S768I等EGFR的常见和不常见突变临床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者获益，无论EGFR状态、EGFR内含子CA重复序列状态，但最大的获益者见于EGFR基因突变的患者。临床研究证实吉非替尼对比卡铂/紫杉醇提高NSCLC患者PFS。小分子化合物的临床研究EGFR-TKI常见耐药机制最常见耐药机制是继发性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研究发现，约50％继发性吉非替尼耐药患者出现EGFR第20号外显子T790M突变，造成EGFR与吉非替尼

5、结合能力下降。其次，部分耐药机制产生的原因是原癌基因肝细胞生长因子受体（MET）的扩增，在EGFR突变的NSCLC细胞中，MET基因扩增激活PI3KAKTPKB信号通路，引起对吉非替尼的耐药。EGFR-TKI常见耐药机制HER2是家族中第一个被发现与肿瘤相关的成员，HER2没有已知的配体，迄今为止４种HER2靶向药物被批准用于HER2过表达的乳腺癌，包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、单克隆抗体结合物(TDM1)。HER家族成员：HER2及其药物曲妥珠单抗是一人源化IgG1单克隆抗体。作用机制它通过与HER2胞外域结合阻碍其同源异源二聚体形成，从而抑

6、制HER2胞内的TK磷酸化，它的主要作用机制包括阻断信号传导通路、ADCC、CDC、受体内陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受体脱落。HER2靶向药物：曲妥珠单抗HER2靶向药物：拉帕替尼拉帕替尼是一种口服的双靶点的小分子化合物，它能可逆性的与HER2、EGFR胞内TK的ATP位点结合，从而抑制胞内的信号传导。前瞻性的研究数据表明，在HER2过表达的乳腺癌治疗中,拉帕替尼与曲妥珠单抗有协同作用。HER2靶向药物：帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一个人源化IgG1的单克隆抗体，与HER2胞外域2结合(曲妥珠单抗与HER2受体胞外域4结合)阻断HER2与家族其它成员的二

7、聚体形成和信号传导。研究中显示帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用。HER2靶向药物：单克隆抗体结合物(TDM1)单克隆抗体结合物（TDM1）是一种新型的单克隆抗体结合物，由曲妥珠单抗结合真菌毒素DM1（又称美登素）组成。美登素是一种微管蛋白抑制剂，曲妥珠单抗作为它的载体识别肿瘤细胞的HER2。TDM1被批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的二、三线治疗。HER家族成员：HER3作用机制与EGFR、HER2的结构具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行启动下游信号通路，但是HER3能够与其他受体(特别是HER2受体)结合形成异源二聚体,参与信号传导，使细

8、胞生长失控和恶性化。HER3的靶向治疗间接对HER3的治疗可能是一