肿瘤分子靶向药物

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1、肿瘤分子靶向治疗随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开展了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。肿瘤分子靶向治疗的其特点(1)属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程；(2)这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；(3)临床药理学：1期临床试验研究无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；(4)应用分子靶向药物具有特

2、定的患者，肿瘤的分子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。目前临床分子靶向药物按化学结构可分为单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)两大类按作用的靶点可分为1)以EGFR为靶点药物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制剂：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib；4)Src抑制剂：Dasatinib；5)PDGF抑制剂：Imatinib；6)mTor抑制剂：RAD

3、001；7）抗HER-2单抗；8）抗CD-20;单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的特点比较单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂高选择性、特异性强低选择性(一般可拮抗多种抗(与受体结合)体）静脉注射口服半衰期长半衰期短(每天应用)肿瘤穿透力差肿瘤穿透力强下调受体水平不下调受体水平介导免疫反应不介导免疫反应副反应：过敏副反应：腹泻/皮疹表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，对细胞发育及生长起着关键的作用。研究表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调，导致肿瘤增殖、侵袭和转移。EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编

4、码的170-kd跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER)之一。HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、Heparin-bindingEGF(HB-EGF)、B

5、etacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要是EGF和TGF-α。当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、分化及转移等多种生物学效应。肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方

6、式包括受体过度表达、生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关，EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞表达EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)大多数过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，

7、使信号转导启动并加强。肿瘤EGFR过度表达或功能失调HER1/EGFRHER1/EGFR表达率突变率乳腺癌14%~91%78%大肠癌25%~77%NA食管癌35%~88%NA胶质瘤40%~60%57%头颈部鳞癌95%%NA非小细胞肺癌40%~80%16%卵巢癌35%~70%73%胰腺癌30%~50%NA前列腺癌41%~100%NAHerceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体1998-09-25FDA批准用于曾经化疗的H

8、ER2过度表达的转移性乳腺癌患者2000-02-09FDA批准联合紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注，后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注Herceptin(trastuzumab)HER2过表达的检测荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达Herceptin的使用欧盟药品管理局：IHC（++/+++）FDA：IHC（+++）Herceptin单药治