抗肿瘤分子靶向药物应用进展

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1、肿瘤分子靶向药物临床应用进展引言自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素内容提要一、靶

2、向治疗药物概述二、靶向药物分类及代表药物简介三、分子靶向药物面临的问题一、靶向治疗药物概述什么是靶向治疗？在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。不同抗肿瘤药物作用机制传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型

3、肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶理想的靶向抗肿瘤药物与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应肿瘤治疗的新靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中

4、重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点FDA批准上市的靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物二、靶向药物分类及代表药物简介（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米（二）各类概述及代表药物简介1、单克隆抗体1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOK

5、T3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病倍伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替

6、伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗

7、体含100％的人蛋白。抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。单克隆抗体的结构单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒