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1、NSCLC靶向药物治疗选择广东省人民医院东病区呼吸科高兴林Schiller,etal.NEJM20021.00.80.60.40.20051015202530Time(months)Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelProbabilityofsurvivalTherapeuticplateau:overallsurvival<12monthsNSCLC=non-smallcelllungcancerPemetre
2、xed(n=283)Docetaxel(n=288)SurvivalDistributionFunctionMonths0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST8.3mos1-yrOS:29.7%HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20)MST7.9mos1-yrOS:29.7%靶向药物EGFR-TKI带来了希望EGFR-TKI特罗凯易瑞沙两个药物的三大不同点:临床数据，药代动力学和分子结构临床数据药代动力学分子结构EGFR=epidermalgrowt
3、hfactorreceptor TKI=tyrosine-kinaseinhibitor1、分子结构不同EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂—特罗凯(厄洛替尼)EGFR酪氨酸激酶抑制剂—易瑞沙(吉非替尼)黄色部分为可变结构，调控多种因素，包括药物与酪氨酸激酶活性位点结合的亲和力、溶解性及其代谢率制药公司设计药物的化学组分，使之具有独特的活性和结构，从而生产最佳的酪氨酸激酶抑制剂OOH3CH3COONHNNCIFNONHNOONNHNOON相同的喹唑啉环结构*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特罗凯是活性更强的EGFR抑制剂Gef
4、itinib1MoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–482WoodburnJR,etal.BrJCancer1996;74:18–24IC50ofTarcevaisanorderofmagnitudelowerthanthatofgefitinib*versuspurifiedEGFRCIFNONHNOONHOONTarcevaOOOONHNN两者主要代谢产物活性不同LiJ,etal.ClinCancerRes2007;13:3731–7McKillopD,etal.Xenobiotica2006;36:29
5、–39OSI-420Desmethyl-gefitinibActivityincells=Tarceva≈10%ofgefitinibActivityinxenograftmodels=TarcevaMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibTarcevaOOOONHNNOSI-420H体内模型 特罗凯和吉非替尼对野生型EGFR的抑制作用F.Hoffmann-LaRochedataonfileDayspost-tumourcellimplantMeantumourvolume(mm
6、3)VehicleQDGefitinib0.1g/kgQDTarceva0.1g/kgQD1,6001,4001,2001,000800600400200051015202530cell-lineH460a在相同浓度下，吉非替尼在该模型中抑制野生型EGFR的活性远低于特罗凯体外试验 特罗凯对突变型EGFR的抑制作用比吉非替尼更强CostaDB,etal.JClinOncol2008;26:1182–4L858RL858R-L747S100806040200Controlviablecells(%)00.010.11Concentration
7、(μM)IC50Tarceva:0.04μMIC50gefitinib:0.08μM100806040200Controlviablecells(%)00.010.11Concentration(μM)IC50Tarceva:0.08μMIC50gefitinib:0.20μM2、药代动力学水平不同标准剂量下特罗凯的血浆暴露浓度是吉非替尼的7倍特罗凯给药为最大耐受剂量吉非替尼如需达到特罗凯相同药物浓度，需要3倍常规剂量Tarceva1(150mg/day)Gefitinib2(225mg/day)Gefitinib2(525mg/day)G
8、efitinib2(700mg/day)Cmax(ng/mL)2,1203079032,146AUC0–24(ng•hour/mL)38,4205,04114,72736,077
