分子靶向治疗药物

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1、分子靶向治疗及其药物1971年SudenFoilman发现在鼠的角膜上种植1个肿瘤10d后周围有血管长入，继而肿瘤迅速长大•如将这些血管无论用机械或化学方法阻断，使肿瘤得不到血液供应，肿瘤生长停顿，肿瘤即萎缩。这一现象给人们所提供了2个信息：一是肿瘤生长发展必须依赖有良好的血液供应；二是肿瘤在原本没有血管的角膜上周围出现人量新牛血管，表明肿瘤必然会产乞…利

2、促使血筲形成的物质，称为血管生成因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)。因而提出了“饥饿疗法”，即让肿瘤

3、得不到血供营养而死亡，并寻找能够抑制对抗阻碍血管牛长的物质，至1994年得到第1个具抑制血管牛成的物质称为“Angiostatin”。在2004年美国FDA官员MeClellan提出分了靶向治疗(Targetedcancertherapy)已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。分了靶向治疗的药物靶点主要包括蛋白酪氨酸激猶、芳香胺酶、拓扑界构陋、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移晦(FTase)等。有许多分子靶向药物在研究，其中贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗是得到批准应用于治疗进展性和/

4、或转移性结直肠癌的三个药物。、蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase,TKI)(一)蛋白酪氨酸激^(Proteintyrosinase)蛋白激酚是冃前已知的最大的蛋白超家族，主要包括丝皱酸/苏氨酸激酚和酪氨酸激酶，其屮的酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，能催化三磷酸腺计上的磷酸基转移到许多重要蛋口质的酪氨酸残基上，使其发牛磷酸化。蛋口酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据十分璽要的地位，是细胞信号转导机制的中心，调节着细胞体内生长、分化、死亡等-系列生理、生化过程。蛋白酪氨酸激酶由于突变

5、或重排，可引起信号转导过程障碍或出现界常，导致细胞生长、分化、代谢和牛物学行为界常,引发肿瘤。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体町以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因了受体(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)>血管内皮生长因了受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)>血小板源生长因子受体(Plateletderivedgrowthf

6、actorreceptor,PDGFR)等。TKI的抗肿瘤作用机制可通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G0期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。此外，TK1述对通过下调肿瘤细胞的血管内皮生长因了，抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号传导以及EGFR和VEGFR两种信号传导通路的“交叉对话”，为临床同时抑制这两种传导通路提供合理的依据。针对各种受体的酪氨酸激晦抑制剂冃前已开发上市的主耍为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)、血管内皮细胞生长因了受体酪奴酸激酶抑制

7、剂(VEGFR-TK)和血小板源牛长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(PDGFR-TK)等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂口询己成为研究重点，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的儿个上帀新药均获得了良好的临床评价结果。多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝齣CYP3A4代谢，LCYP3A4抑制剂(酮廉观、伊曲康哪)同用，可使伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药■时曲线下血积增加，与CYP3A4诱导剂(利福平)同用可使上述药物的药•时Illi线卜両积降低。(二)以蛋口酪氨酸激酶为靶点的靶向药物1•表皮生长因了受体酪氨酸激酶抑制剂(EGF

8、R-TK)1.1表皮生长因子受体(EGFR)EGFR是一种跨膜生长因子受体，跨膜糖蛋白，由原癌基因C-erbBl编码。人EGF受休(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER)家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋Cl成员组成，分别称ErbB-l(EGFR或Hcr・l)、ErbB-2(Hcr-2)>ErbB-3(Hcr-3).ErbB-4(Hcr-4),是具有配体依赖性的跨膜糊蛋白家族，均属于I型酪氨酸激酶受体基因家族。除造血干细胞外，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都

9、有过表达，如CRC(结直肠癌)、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和-1F•小细胞肺癌等，其中CRC的表达率为25%〜77%o其蛋白质结构可以分为3个区域，即细胞表面的配体结合区、跨膜区和细胞内的酪氨酸激酶区。EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在，但与配体结合后发牛聚合。表皮住长因子(epidermelgrowthfactor,EGF)和转化d长因子a(transforminggrowthfactora,TGFa)是EGFR最重要的内源性配体。当这些配体与EG