仿制药研发中杂质研究与控制专题教学提纲.ppt

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1、仿制药研发中杂质研究与控制专题杂质检测方法一般的物理或化学方法光谱法色谱法2杂质研究是一项系统工程与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。?药理活性或毒性杂质—安全性普通杂质，控制纯度—有效性杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平?3要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能大开大合、融会贯通。即：(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“厘清思路”。(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与控制的“度”。4从宏观讲述杂质对于临床的意义若主成

2、分尚未吸收，未能达到目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，看不到的才是高科技。5质量标准中制订有关物质检查项的原则★阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理★阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形当原料药→0天制剂→至效期，两个环节有关物质皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解杂质。▲但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。杂质谱研究思路原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→

3、仿制制剂杂质谱。切记与原研原料药杂质谱无任何关系！所以，重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的降解杂质即可，免得劳民伤财！仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照该思路。7举例——双氯芬酸钠双氯芬酸钠：杂A杂B：B.  R1=CHO,R2=Cl杂C：C.  R1=CH2OH,R2=Cl杂D：D.  R1=CH2-CO2H,R2=Br杂E：8知己知彼、百战不殆★立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。★随后，取最新批号样品进行加速或长期试验（至少6个月考察），进一步

4、观测杂质降解情况和增长速率，同市场流通样品做综合比较分析。9六类仿制药的研发——“解读”既有质量标准……查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料药，着重看与制剂相同降解杂质）根据剖析结果购买杂质对照品。必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路”!!!对原研制剂有关物质的“剖析”★综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：(1)尽可能使用25cm长色谱柱。(2)适

5、当减少有机相比例，使各峰分离度增加。(3)主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时）(4)(4)梯度洗脱流动相配制：最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例有机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）其次是A相为高比例水相-低比例有机相、B相为纯有机相。最不科学的配制方式：A相为纯水相、B相为纯有机相。流动相举例——左氧氟沙星12其他：如认为既有质量标准拟定的供试品浓度、波长、进样量等参数不合理，欲进行更改，可对它优化。但是，要记住，基于既有质量标准测定法的系统优化与改进

6、过程应在申报资料中予以呈现，而非仅陈述最终结果。13获得原研制剂杂质谱(1)分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可，切不可过多，如0.25%、0.08%）(2)取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验6个月。(3)测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。(4)获得原研制剂“杂质谱”。(5)顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。ICH对制剂中杂质研究的限度要求【报告限（即杂质积分限）——解读为最小峰面积的设定】15ICH对制剂中杂质研究的限度要求【鉴

7、定限（需定性、知晓结构式的杂质量）——解读为合成人员的“技术瓶颈”】16ICH对制剂中杂质研究的限度要求【质控限（即质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分依据）——解读为超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药理毒理试验，确证出该杂质限度值】17对比仿制制剂与仿制原料药的要求★针对原研制剂中不增加的未知杂质(1)杂质含量在鉴定限0.2%以上仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，且6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。★针对原研制剂中不增加

8、的未知杂质(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限0.10%以下即可。且6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再根据制剂要求，放宽至0.2%。或是原研品中特有，仿制品中无，故无需研究。结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。对比仿制制剂