仿制药杂质研究与控制策略—谢沐风(上海药检所)

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1、谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com仿制药杂质研究与控制策略(1)请将手机调至“振动”档(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2)请勿交头接耳，保持会场安静。(3)无需拍照，会后与您分享讲义。第2部分：万众瞩目的杂质研究——仿制药研发中杂质研究思路与控制策略本人并非想标新立异、哗众取宠，只是具备了独立思考与理性思维，与众人交流如下，供参考（本次仅从宏观阐述……）★法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满（现在改为日本

2、人了，呵呵~~）；★英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；★美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让他们移花接木地发大财~★而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？有这样一个段子——从宏观讲述杂质对于临床的意义●口服固体制剂仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾

3、后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。从宏观讲述杂质对于临床的意义●静脉滴注注射剂不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵~~，详细讲述……）世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，……对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切：★剂量★剂量（mg/kg或mg/m2）★给药方案★疗程；★总剂量★其他基础特征，如肾功能状态★人口统计学特征，例如，年龄，性

4、别，种族；★伴随用药★药物浓度（如提供了数据）（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关!）导致药物不良反应发生的因素——摘自ICH通用技术文件M4E(R1)：疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究报告）2012年本人看到媒体报道：挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，讲述自己在中国的经历：我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。MyGod!部分媒体报道（详见所附资料……）1、过度医疗探因：患者

5、热衷输液医院搞创收（来自2014年01月09日17:29央视新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自21世纪经济报道2013-09-06）正是静脉输液给药方式的滥用才导致：必然发生的小概率不良反应事件变成了绝对值无限增大的大概率事件！——这才是问题的根源与核心，所以这些不良反应几乎与杂质无关。(1)相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，以为杂质是高科技！以为“强破坏试验”是高科技！本人臆断产生以上现象的原因——(2)未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：药化→药分→工业药剂学→药

6、分→生物药剂学→药理/药物代谢→对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点）。仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象的原因——(3)因2006~2007年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为是杂质所为，从此拉开了对杂质深入研究的大幕！本人臆断产生以上现象的原因——★已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼

7、、谨小慎微的研发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请登录“丁香园-分析技术版-杂质研究专栏”阅读本人撰写的文章即可知晓，本次由于时间限制、无法展开）令人遗憾的是：目前国内杂质研究现状我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟令人欣慰的是——2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单

8、一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑……。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。无独有偶：历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下的药品质量办公室(OP