口服固体制剂仿制药质量一致性评价工作背景介绍与技术要求上海药检所谢沐风-武汉药交会

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1、谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com口服固体制剂仿制药多条特征溶出曲线的测定质量一致性评价技术手段——请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！实施方案详见国家药监局网站2013年2月16日公布的《国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》。★开展剂型的顺序1.口服固体制剂→注射剂→其他小众化剂型2.新版基药目录中的速释制剂→临床常用的速释制剂→缓控释制剂等逐一进行★药检所工作1.参照《溶出曲线测定指导原则》，首先测得原研品体外多条特征溶出曲线。2.复核仿制药企业申报的仿制药溶出曲线

2、数据。3.今后抽查将抽多条溶出曲线（对企业这是紧箍咒）★企业工作（同剂型、同规格）1.按照公布的曲线测定法、测定本公司产品多条曲线。2.完善自我仿制品：讲述具体要求……3.力争“拔得头筹、脱颖而出”。（目前情况……）★参比制剂的确立1.境内原研品2.境外原研品（辅以人种区域的考虑）3.ICH组织国家的仿制品（需经筛选确定）4.另行考虑。★剂型与规格1.先做与原研品同剂型的、其他剂型暂时搁置。2.同剂型、不同规格的酌情考虑……<原研品的购买>从市场上购买来不同时间段的至少3批，分别测定其多条溶出曲线，观测波动情况。如批间差异较大，秉承不怀疑原研品的出发点，认为此时体

3、外溶出度试验过于敏感，放宽溶出度试验参数。<对测定样品数的要求>要求12个单位。企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”，从而指导选择哪几个pH值介质（详细讲述）。绝非用该数据、根据漏槽条件去推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！（切记！）“溶解度-pH值”曲线测定的重要性溶出介质配制法：(1)各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2)表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。(3)离子浓度越低、样品越不

4、易溶出，则要求越高！(4)试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线<测定时间点>普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。<对于结束时间点>在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各

5、pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线<装置与转速><阐述故有错误理念>★片剂：桨板法/50转起始。★胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）。<溶出介质体积>※不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。※如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线<试验参数的放宽>批间样品波动较大；（建议加大转速）多条溶出曲线最终溶出量均未达85%以上。（建议加入表面活性剂，按照以0.01％(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用1.0%以上浓度，无

6、论溶出度结果如何，依然进行比较）企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线<原研制剂15分钟溶出量达85%以上时>★无需采用f1和f2因子比较。★仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。★强调:无需关注5、10分钟、30分钟溶出量，但需测定。体外溶出曲线比较的具体操作<原研制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时>☺采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min）☺对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时间点，两者平均溶出量差均在±15%范围内；<参比制剂在30分钟后达85%以上时>采用f1和f2因子

7、比较法。体外溶出曲线比较的具体操作F1因子计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。F2因子计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一个。普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选取3~5个时间点。因f2因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举Excel软件计算具体实例，本人可提供）。时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。f2因子计算时间点的选择精密度的优劣说明均值是否具有代表性：（注意非测定时间点、而是计算时间点）<对于原研制剂>以上所

8、选用的第一