仿制药一致性评价是否应这样开展-谢沐风

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1、谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com——我为CFDA献一计仿制药一致性评价是否应这样开展？(1)请将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2)请勿交头接耳，请保持会场安静。(3)无需拍照，会后与您分享讲义。★以下内容仅代表个人专业认知与体会，不代表所在单位和官方观点。★本人享有此讲义的知识产权。《声明》本人工作经历★1990年~1995年日语药学班本科★1995年~1998年药物分析专业硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今十分了解行

2、业现状、内幕，甚至大量潜规则……★2003年8月~2004年2月公派赴日本国家药品检验所进修，恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程“总设计师”，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。2015年4月11日潍坊年会已做过发言题目：我国仿制药为何做不好！第一步：药学研究过去10年，CDE对溶出度试验之重要性嗤之以鼻、不屑一顾；相反：要求企业将“杂质研究进行到底”，切勿漏检！第二步：生物等效性试验没有失败的潜规则在业内横行多年，相关部门视而不见、甚至掩耳盗铃！（2015年7月22日CFDA颁布“临床

3、自查公告”宣告了该潜规则的终结）第三步：临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使用原研药。第四步：上市抽查按《中国药典》检验，由于溶出度试验要求十分宽泛，使得企业“想不合格都难”！导致部分安全无效的仿制药上市。卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线完美制剂的完美表达！桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70%中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70％限度制订溶出度试验质量

4、标准的顶层设计路线图第1步：购买来至少3批原研制剂上市样品。第2步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线→找到并确立最有区分力的试验条件→将其订入质量标准。第3步：随后通过该质量标准来“撬动”和“推动”仿制制剂的深入研发与质量控制。绝非是以“以仿制制剂为出发点，以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据”。尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），60分钟，限度均为80%中国药典（2015年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30)900ml，

5、60分钟，75%限度来氟米特片★中国药典2015年版：桨法、100转、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、900ml、45min、75%限度。（但却制订了3个已知杂质）★美国药典2015年版：桨法、100转、以水为溶出介质、1000ml、30min、85%限度。★日本：同美国，但转速采用50转！【向国家】洋洋洒洒写过几万字的《我国如何效仿日本、开展仿制药质量与疗效一致性评价建议书》，三次上书均石沉大海，只好于2009年伊始在丁香园开办“溶出度专栏”，并通过撰文、讲课等方式，力争实现“自

6、下而上”的变革！回国后曾数次在体制内献言献策，但均石沉大海【2009年向CDE建议、依然杳无音讯】口服固体制剂仿制药研发立卷审查重点(1)连续三批、每批10万片。(2)在有针对性溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研一致后再去做BE试验（再辅以有关物质的“锦上添花”）。(3)今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”2）然而，CDE根本不待见溶出！☆2011年与我同学（CDE审评员）的对话☆业内三大专业人员状态（合成人员抠杂质抠到“跳楼”、分析人员抠杂质抠成“半精神病”、制剂人员整天打游戏，哈哈~~）2010年

7、1月，与原CDE主任张培培畅谈溶出度试验之重要性后，翻译《日本橙皮书》，并全部登载于CDE官网3）曾上书：给我1个亿，让我剖析1000个时髦品种的“原研制剂多条特征溶出曲线”，随后以该《数据库》推动我国仿制制剂开发，并以此作为未来市场监管抽查的评价手段。最终，我可以还给国家几万亿~十几万亿！依然未被采纳！2008年，《国家重大创制新药项目》出台，国家投入几十亿巨额资金搞创新药研发，结果呢？4）只有做好仿制药，才能夯实一个国家的制剂产业链，创新药研发自然水到渠成，否则就是好高骛远、痴心妄想。（现在、很多老总肠子悔

8、青~）无数次劝慰国内企业老总，效仿浙江华海药业——少做创新药，多做仿制药、做好仿制药后走出国门、目的是“曲线救国”……●背景按目前质量标准检验都合格，而部分仿制药的临床疗效却与原研药有显著性差异。●目的力争通过“探索性研究”，找到我国已上市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人指导了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”，成