谢沐风-对国家仿制药质量一致性评价技术要点的深入解读

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1、谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价”工作（第1项家庭作业）原文如下：全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，

2、注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）《规划》原文：（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距（首度官方承认）。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。本人工作经历与行业成长史的融合★1998年~至今硕士研究生毕业后在本所工作经历了“1998年~2002年强仿期”和“20

3、02~2006仿制药疯狂期”十分了解行业现状……在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿

4、制药研发要求★(1)连续三批、每批10万片。(2)批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）(3)今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）列举各剂型关键性评价指标★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）

5、、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、复溶/溶解时间、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必

6、要进行）。A药厂/原研制剂疗效好疗效差B药厂/仿制制剂两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?制药行业作为高科技行仿制药研业的体现在发的瓶颈哪里？在哪里？懂研发才能会评价！疗效的优劣制剂体内生物利用度的差异的优劣体外溶出曲线的不同关键、核心原料药不是药、只有制剂才是药对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理★★即生物利用度★（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现,即针对广大患者的有效性）！客观看待杂质、看待安全性！只有溶出度/释放度才是“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！☆这里所指的溶出度

7、/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。☆该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★人体消化道中最为关键的两个参数☻环境（用pH值表达）☻蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(m

8、l)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)<3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2801984(%)601989-19941995-19994020胃酸缺乏者的比例010203040506070年龄胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值宽范围内）都有