如何采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质（上海药检所谢沐风撰写）

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1、2009年“全国评价性抽验”工作中如何进行化学药固体制剂探索性研究——暨“如何采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质具体试验步骤"上海市药品检验所谢沐风撰写起草邮箱：xiemufeng@sina.com溶出度试验技术作为“评价固体制剂的灵魂与核心所在"，随着人们对该项技术的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。尤其、上在麦辄p旦值溶出介质史溶出曲线的测定I更是成为二剖析':租“肢解：原班固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重

2、要手段;成为固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种“映射”与“载体”。同时，该试验对于关系到有可能影响到药物生物特性的各类变更、以及批间/批内产品差异的评价也至关重要；其亦可在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥着重要作用。所以，对该检测技术的探求可在药品研发、质控、生产、流通、变更等一系列事态中均发挥出举足轻重的作用，该项技术的应用亦愈来愈受到各方面的瞩目与期待!本人在东瀛国家药品检验所药品部进修期间，深入学习了日本“采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质”的具体做法，深感颇值得我国借鉴与学习。寄望能够在此次全国评价性抽验工作中，学以致用，在化学药固体制剂探索

3、性研究中引入该作法，以力争寻找到国产固体制剂与进口原研制剂内在品质上的差距所在，从而为国家相关技术法规的拟定与完善、为企业如何切实有效地提高药品内在品质提供依据、奠定基础!此致敬礼!上海市药品检验所谢沐风二OO九年五月具体试验方案设计如下一一1-查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。本应从多批号样品中遴选出一“标准批号”，但考虑到工作量和样品的均一性、稳定性,获取一个批号的样品即可。2.采用多条溶出曲线剖析参比制剂2.1溶出介质的选择2.1.1日本作法【普通制剂】⑴酸性药物制剂pH值分别为1.2.5・5〜6・5、6.8〜7.5

4、和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.2.3・0〜5・0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.2、4.0〜4.5、6・8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1・2、6・0、6・8和水；v注解〉以上药物划分依据，可根据该制剂活性成分的pKa值来予以确定。pKa值<30可作为酸性药物；…PK色值P3Q的可作为中、緘性药物。【缓控释制剂】pH值分别为1.2>3・0~5・0、6・8~7・5和水。【具体配制方法】(1)pH=1.2:取氯化钠2.0g,加水适量使溶解，加盐酸7ml,再加水稀释至1000ml,混匀，即得。⑵pH值3.0~6.0:取十二水合磷酸

5、氢二钠17.91g,加水溶解并稀释至1000mL,即得0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸5.25g,加水溶解并稀释至1000mL,即得0・025mol/L的柠檬酸溶液。于1000ml磷酸氢二钠溶液中酌情加入柠檬酸溶液，使最终pH值至目标值即可。(3)pH=4.0:将0.05mol/L醋酸液-0.05mol/L醋酸钠溶液按(16.4:3.6)比例混合，即得。(4)pH=6.8:取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g,加水适量使溶解，再加水稀释至1000ml,即得。其中的离子浓度(亦称“离子强度”)较我国药典附录中记载的约低一倍。V注〉为方便

6、起见、无论何种制剂，均推荐采用1.2、4.0、6・8和水四种溶出介质。2.1.2美国作法美国FDA规定的四种溶出介质与日本相比有所不同、为1.0>4.5、6・8和水四种溶出介质。(1)pH=1.0:取盐酸9ml,再加水稀释至1000ml,混匀，即得。(2)pH=4.5:取0・2mol/L磷酸二氢钾溶液(取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml)250ml,加水稀释至1000ml,即得。(3)pH=6.8:取上述0・2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml,与0・2mol/L氢氧化钠溶液(取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000ml)112ml混合后，

7、加水稀释至1000ml,即得。v注〉以上所有介质配制后的pH值允许范围应在规定值的±0.05以内。2.1.3倾向选择建议采用美国配制法，因较为简单、易行。2.2溶出曲线的测定对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%(缓控释制剂为85%)以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为