溶出度研究系列文章-谢沐风.pdf

《溶出度研究系列文章-谢沐风.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、·溶出度研究系列文章简介日本“薬品品質再評価”工程（溶出度研究系列一）谢沐风（上海市药品检验所，上海，200233）摘要详细介绍了日本“薬品品質再評価”工程实施细则、发展历程和所带来的影响以及日本《医療用医薬品品質情報集》【即日本参比制剂目录（orangebook）】拟定全过程；全面阐述了日本是如何充分利用体外溶出度试验来严格控制产品内在质量，建立起与体内生物利用度相关性，以及如何促使生物等效性试验成功率得以大幅度提高的理论，从而最终使得日本药物制剂水平得以全面提升的结果。关键词溶出度生物利用度生物等效性药物制剂日本橙皮书（Orangebook）品質再評価在药品使用和质量控制等方面，常会出现

2、以下这些问题：(1)如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？(2)如何提高生物等效性试验的成功率？(3)如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？(4)如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质呢？(5)“后GMP时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？等等。日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于1998年起，开展了“薬品品質再評価”[1,2

3、,3]工程。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药物（约860个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。一、“薬品品質再評価”工程的宗旨和技术核心“药品品质再评价”工程的目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。其手段是：通过全面、细致、深入的体外溶出度试验研究，对药品的内在品质、有效性及安全性进行评估。其内容是：通过“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求，来提高体、内外间的相关性，从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充分、详尽研究。并最终延伸至：使用溶出度

4、试验来严格控制每一批药品均能具有相同的内在品1·溶出度研究系列文章质！人体内对药物的吸收部位主要是消化道。体内环境正常者或体质强壮者，胃肠道内存在有正常量和正常pH值的胃酸和肠液；体内环境非正常者或体质虚弱者，胃酸和肠液的[4,5,6]量及pH值会各种各样。据文献报道，人体内消化道各器官情况见表1。其中，随年龄的增长，胃酸缺乏人群的比例会逐渐增多，50岁人群中有约50%，60、70岁人群中则有近70%，见图1。总之，人体内环境各异，不能一概而论。表1：人体内消化道各器官情况消化道各器官变化范围胃pH1.2~7.62表面张力(dyne/cm)35~50胃液体积(ml)5~200十二指肠pH3.

5、1~6.7收缩压(mmHg)＜3~30小肠pH5.2~6.0胆汁酸(µmol/L)0~17液体流速(ml/min)0~2图1胃酸缺乏人群比例胃酸缺乏者比例80%70%60%50%40%30%20%10%0%203040506070年龄（岁）优质药品表现为：患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即对任何人群均有较高的生物利用度；而劣质药品，可能只会对一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即生物利用度随人体的差异而变化。这一点就是药品内在品质差异的核心所在。溶出度试验与生物利用度相关性的研究，早被人们所采用；这里，关键是如何科学、2·

6、溶出度研究系列文章有效地确定溶出度试验条件?溶出度试验装置是模拟人体消化道器官，转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。日本在进行“薬品品質再評価”中，拟定采用以下四种基本溶出介质来涵盖消化道内的体液：(1)pH=1.2溶液（取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，即得）。与我国目前通常采用的0.1mol/L盐酸液（盐酸9ml→1000ml）有不同。(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液（0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸钠＝16.4:3.6；且如果参比制剂在6小时内仍未能达到85%以上的溶出，则可追加其他pH值的缓冲液）。该介质的离子浓度较我国药典附

7、录中记载得低，且在该介质里的溶出度试验研究，我国目前还进行得比较少。(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量使溶解后，定容至1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低）。(4)水优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用于任何