溶出度测定中应注意的若干问题-谢沐风

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1、溶出度测定中应注意的若干问题谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@sina.com转篮的处理转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行。桨板法/加沉降蓝的使用新版药典规定：只有品种项下明确注明，才可使用沉降蓝或其他沉降装置。小杯法引入了“沉降装置”！取样位置的修订2005年版：距内壁10mm的一个圆边2010年版：距内壁10mm的一个圆内任何一点（可能是当年引入溶出度时，英文误翻所致）微孔滤膜的修订不再规定孔径盖因情况复杂，研究时自行确定即可科学作法：研究

2、时验证采用何品牌、何孔径后确定下来，今后一直沿用，不再更换！●过滤时的损失取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，这一过程是一绝对值的过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。●判定吸附与否的方法可采用：(1)取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。(2)取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液，与过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者间的测定数据是否存在显著性差异。判定自动取样溶出仪的固有滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。

3、(3)对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化情况。。配制溶出介质的试剂和试液●用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不会因为厂商的不同而产生显著性差异。●水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致测定结果的差异。（05年版药典中水的pH值测定问题）●表面活性剂——十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生产厂商的不同测定结果有所差异。仪器●外围水浴高度●桨板厚度●转速影响不大于30转的低转速、有时差异明显●注意转动时是否在溶出杯的正中央●若没通过溶出度标准片的

4、校正，问题在哪里？●溶出仪校正与校正片的使用溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距溶出杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行设计的某些仪器予以校正与核准，唯独溶出杯的形状目前尚未有任何仪器能对其进行测试与评估。理论上要求溶出杯内部底部为一圆整半球形，但由于玻璃杯几乎皆为人工烧制，且厚度不易烧制均一，故有时会出现杯与杯之间差异较大的情况。侧面观察到的不规则溶出杯形状俯视观察到的不规则与规则溶出杯形状●溶出仪校正与校正片的使用如此，便导致溶出杯内部底部形状为一不规则半球形，转动时形成“乱流”，有时导致对样品本身溶出度评估的偏差、甚至错误！

5、为此，美国药典引入了校正片（当然还包括桨杆与溶出杯间的匹配性）。●溶出仪校正与校正片的使用知晓以上原理后，如追求理想化，则最好在校正、符合要求后，按校正时的位置，固定每个桨杆和溶出杯置于溶出仪的位置，以避免因不同位置所产生的偏差（置于溶出杯在今后试验中的磨损，可忽略）。紫外法测定时常出见的问题●辅料干扰为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料的干扰。辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。解决办法●双波长吸收度差

6、值法●导数光谱法●HPLC法（这是最准确、最实效的一种方法）●胶囊壳的干扰尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需要注意。（取6粒空白胶囊壳、同样品试验后各取5ml，混合均匀，以空白溶剂为测定空白，测定其吸收度值）●溶液稳定性详细讲述不同降解速度时的处置办法！●测定结果对溶出仪的耐受性●紫外吸收值过低-采用长距离小池；过高-采用短距离小池，提高工作效率。●对于难溶性药物，配制对照品溶液时，直接采用溶出介质无法全部溶解，可先采用甲醇/乙醇溶解后，再用溶出介质稀释办法。只要最终溶剂中甲醇/乙醇量不超过2.0%，则无需验证；若超出，需验证（讲述验证方法）活学活

7、用之处（解读药典）★溶出介质的脱气脱气对转篮法影响有时会较为显著；对桨板法不大。故没有必要为小概率事件，每次进行脱气。采用抽滤的脱气方法（类似于过滤流动性）是最为简便易行的。★实际量取体积与规定体积偏差不应超过±1%是否有必要采用容量瓶？量筒足矣！★注意供试品表面上不要有气泡实在难以做到、也决不能样品置入后施加外力。★至规定时间（实际取样时间与规定时间差异不超过±2%）提前半分钟开始取样，便可从容不迫。类似于三份样品测定有关物质，配制一份自身对照溶液（取样品量最少的那份稀释）的情况。活学活用之处（解读药典）★自取样至滤过应在30秒内完成提前一分钟取样，

8、便可从容不迫。（溶出度数据是增函数、而非减函数）★桨板法：先投样、后转动按规定操