No4——如何采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质

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1、如何采用多条溶出曲线“剖析”口服固体制剂内在品质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203Email:xiemufeng@sina.com单位电话：021・38839900・26865手机：13764153662传真：021-50798189摘要溶出度试验技术在近十年间取得了飞速发展，对其应用与理解在最初为建立体内外相关性的基础上，又有了更为深入的认知与拓展；尤其对于口服固体制剂的质量评价，愈发显现出其举足轻重的作用。本文将着重阐述采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品

2、质的具体试验步骤与操作细节，寄望能对我国固体制剂内在品质的认识与提高有所启迪和贡献。关键词溶出度剖析固体制剂内在品质溶出度试验技术作为“评价固体制剂内在品质的灵魂与核心”，随着人们对该项技术的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。尤其、“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”更是成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为

3、固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种“映射”与“载体”。所以，该试验可在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。日本自1998年开始实施“药品品质再评价工程”以来⑴，陆续出版了《医療用医薬品品質情報集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orangebook）,其中详细罗列了所收载制剂的四条标准溶出曲线。美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部也于2004年1月起，在其官方网站上推出了“固体制剂溶出曲线数据库”⑵。我国截止目前虽未推出“溶出曲线数据库”，但对于固体制剂多条溶出

4、曲线的测定愈发受到瞩目与重视。本文在参照了国际药物联合会（FIP）颁布的《口服固体制剂溶出度试验指导原则》⑶、日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》⑷、美国食品药品监督管理局颁布的《常规口服固体制剂溶出度试验工业指南》⑸、美国药典《溶出度试验验证法：研究与建立》⑹和欧洲药典《溶出度试验法》⑺基础上，详细阐述了如何采用多条溶出曲线剖析固体制剂内在品质的具体试验步骤，寄望能通过此种检测手段找到我国产固体制剂与进口原研制剂内在品质上的差距，从而为临床上的疗效差异提供有力佐证，为国家相关技术

5、法规的拟定与完善、为企业如何切实有效地提高药品质量提供依据、奠定基础冋9】！1.原研制剂（亦称参比制剂）的确认由于我国绝大多数药物皆为仿制药，故在进行其内在质量评价时，一定要明确是与原研制剂相比较，且溶出曲线的比对应是以原研制剂为“蓝本”进行的。所以，试验前一定要获得原研制剂，以其作为参比制剂进行测定。由于原研制剂一般皆为国际大制药公司研制，且在生产过程中皆严格执行了GMP标准;同时.在该产品的研发与其后的质量控制阶段皆予以了针对性的制御，故其产品的均一性和稳定性毋庸置疑。因此，对于参比制剂的遴选

6、，本应从多批号样品中撷取出一“标准批号”,但考虑到工作量和以上因素，获取一个在有效期内批号的样品即可。1.采用多条溶出曲线剖析参比制剂2.1溶出介质的选择2.1.1对于普通制剂⑴酸性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、5・5~6・5、6・8〜7.5和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.0或123.0〜5・0、6.8和水;(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.0或124.0〜4.5、6・8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1.0或1.2.6・0、6.8和水；2.1.2对于缓(控)释制剂pH

7、值分别为1.0或1・2、3・0~5・0、6・8~7・5和水。2.1.3讨论与说明(1)药物pKa值小于3.0的可看作酸性药物，大于等于3.0的可看作中/碱性药物。(2)在进行溶出曲线测定之前，应首先测定主成分在各种溶出介质中的溶解度，以知晓和预知该制剂是否为“pH值依赖性制剂”。日本橙皮书中收载有这些数据。(3)试验前还应进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。日本橙皮书中收载有该部分内容。(4)以上pH值之所以给出范围或选项，系因各国要求不同所致，研究者可酌情予以考

8、虑。(5)以上含有pH值范围的，可分别按0・5或1・0间隔测试，如溶出曲线差异较大，应分别予以关注；如无明显差异，酌情选择即可。美国一般采用1.0.4.5、6.8和水、而日本一般采用1.2、4.0.6・8和水四种介质。(6)无论何种制剂都不建议采用pH8・0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，有“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质的特例。⑺以前人们在进行溶出度研究时，为模拟人体胃液与肠液，还有意识地研究在“含有胃蛋白酶的模拟胃液"和“含有胰酶