仿制药杂质研究的基本思路

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1、仿制药杂质研究的基本思路1主要内容一、概述二、仿制原料药杂质研究的基本思路三、仿制制剂杂质研究的基本思路四、实例分析五、小结2一、概述1、杂质定义、分类及来源2、杂质研究的重要性3、仿制药杂质研究的基本要求31、杂质的定义、分类及来源杂质的定义：任何影响药物纯度的物质杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质－包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有机溶剂，一般具有已知毒性一、概述41、杂质的定义、分类及来源

2、杂质的来源：工艺杂质、降解产物等工艺杂质－工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等降解产物－由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关一、概述52、杂质研究的重要性保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵循的一个基本原则药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究和控制是药品质量保证的关键要素之一杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性一、概述62

3、、杂质研究的重要性药理活性或毒性杂质－－安全性普通杂质，控制纯度－－有效性杂质产生的原因－－优化工艺，提高生产水平重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质一、概述72、杂质研究的重要性国内的现状：对杂质研究的重要性认识不够杂质分析方法的研究缺乏针对性杂质限度的确定缺乏依据忽视杂质研究与其他研究工作的联系一、概述83、仿制药杂质研究的基本要求（1）指导原则对杂质研究的一般性要求杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等合理的限度：限度依据、安全性资料杂质研究的一般性要求

4、同样适用于仿制药一、概述93、仿制药杂质研究的基本要求（2）杂质研究的限度要求原料药的杂质限度一、概述最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15％或1.0mg（取最小值）＞2g0.03%0.05％0.05％103、仿制药杂质研究的基本要求（2）杂质研究的限度要求制剂的杂质限度一、概述报告限度最大日剂量≤1g＞1g限度0.1％0.05％鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g限度1.0％或5ug（取最小值）0.5％或20ug（取最小值）0.2％或2mg（取最小

5、值）0.1％质控限度0.05%＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g0.03%1.0％或50ug（取最小值）0.5％或200ug（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15％113、仿制药杂质研究的基本要求（3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑特点研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）研究目标：杂质水平不超过被仿产品基本考虑结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开展工作一、概述12二、仿制原料药杂质研究的基本思路1、杂质谱的分析2、被仿产品杂质的分析3、杂质对比研究4、杂质限度

6、的确定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系13二、仿制原料药杂质研究的基本思路1、杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验14二、仿制原料药杂质研究的基本思路2、被仿品杂质的分析：通过被仿制药品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息通过被仿制药品实际测定结果进行

7、分析采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应选择有良好研究基础的原发厂产品15二、仿制原料药杂质研究的基本思路3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制品的实测结果杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现杂质含量：是否超过被仿制品对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，

8、没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）16二、仿制原料药杂质研究的基本思路3、杂质对比研究：对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品－鉴定新杂质的