2013.6周立春--仿制药杂质研究探讨

《2013.6周立春--仿制药杂质研究探讨》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、仿制药杂质研究探讨周立春主要内容一、仿制药杂质研究管理基本思路二、仿制药杂质检查方法建立研究方案三、仿制药方法学验证的评估一、仿制药杂质研究管理基本思路一、对原研药品的解读二、文献的梳理（各种质量标准）三、杂质谱分析四、有效利用强制破坏的方法五、杂质的识别、定性和控制对原研制剂的解读一、药物主要成分(API)的特点二、药物作用与药代动力学特点三、专利的解读四、药物制剂的特点（有效性）五、药物有关物质的特点六、药物稳定性研究提供的信息七、药物包装的特点头孢地嗪钠酒石酸美托洛尔阿奇霉素药物作用与药代动力学特点影响药物代谢的因素疾病原因：因疾病引起肝功能障碍，使药酶活性和数量降低，药物代

2、谢能力下降；食物因素：蛋白质影响药酶的活性；饮食中缺乏维生素、脂肪等也会降低药酶的活性；药物因素：包括：给药途径、给药方法、给药剂量、制剂剂型、合并用药等因素。给药途径：口服药物的首过效应是导致药物差异的主要原因。药物作用与药代动力学特点阿司匹林：水杨酸对胃的刺激作用。硝苯地平：缓释的意义阿奇霉素：在酸性条件下的降解专利的解读枸橼酸莫沙必利专利保护是围绕膜衣处方进行的原因：是枸橼酸与含有过氧化物的PEG发生氧化反应，盐结构破坏后，莫沙必利溶解性下降。有效性与原研产品产生差异。药物有关物质的特点一、药物主要成分（API）与杂质的相关性二、工艺过程引入的杂质三、处方中其他组分或辅料对A

3、PI的相容性四、降解途径与原研药物的比较溶出曲线的比较（大概率事件）杂质谱的比较（注意比较的有效性）稳定性的比较（趋势）其他（包装等）文献的梳理各国药典的收载情况美国药典论坛的测定方法原研药物的进口注册标准中国药典及国家注册标准相关的学术文章杂质谱分析的意义产品中可能存在的杂质杂质的来源工艺中和储存中如何控制实际样品中的杂质情况新产品的情况加速试验的结果长期稳定性试验的结果有关物质的来源－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体多晶型杂质杂质谱的比较方法的有效性所选样品的时效性工艺的有效性处方的有效性比较的意义杂质的有效控制强制破坏的研究内容：专属性试验中的强制破坏影响因

4、素试验加速试验强制破坏的研究解决问题：杂质的降解途径分离条件的确定检测手段合理性杂质的识别、定性和控制杂质的识别、定性和控制理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状另结合样品稳定性考察情况综合制定。二、仿制药杂质检查方法建立研究方案文献分析API性质分析方法优化方法学验证样品测定情况（即时产品，稳定性产品）杂质谱的对比结构与性质（举例：奥利司他）USP要求开环物质（相对保留时间0.45）不得过1.5%，单个杂质不得过0.1%

5、，杂质总量不得过2.0%。仿制药的标准单个杂质不得过0.1%杂质总量不得过0.5%相对保留时间0.4以前的峰不计。仿制药有关物质方法优化比较色谱柱的差异比较流动相的组成、比例、缓冲液的离子浓度、pH值、梯度、等度等等比较检测手段关注系统适用性试验杂质的定量方式有关物质控制有关物质——关于分离及检测方法色谱柱原则：方法验证时进行粗放度试验（三根以上色谱柱），特殊填料应在各论中予以注明，强调“或效能相当”。大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影

6、响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；色谱柱的差异Minutes515253545Symmetry®C18Alconc.<10ppmTFUSP=1.9AmitriptylineNova-Pak®C18Alconc.=~375ppmTFUSP=6.4低金属不纯物的含量色谱柱的差异Inersil（ODS-2，5μm，4.6mm×250mm）柱色谱图.迪马公司（钻石，5μm，4.6mm×250mm）柱色谱图色谱柱的差异资生堂MGⅡ5μm，4.6mm×150mm色谱柱图谱Waters(XBridgeTMShieldRP185μm，4.6mm×250mm)柱色谱图有关物质控制有关物质——关

7、于分离及检测方法色谱柱也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；例：头孢地嗪钠有关物质Ⅱ，以球状蛋白色谱用亲水硅胶（分子量适用范围为1000～10000）为填充剂还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。例：氯膦酸二钠及注射剂，采用阴离子交换色谱柱（推荐使用IonPacAS11-HC，或效能相当）例：离子色谱（氯膦酸二钠）照离子色谱法试验用阴离子交换色谱柱（推荐使用IonPacAS11-HC，或效能相当），柱温30℃以水为流动相A，以0.1mol/L氢氧化钾溶液为流