仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价课件

仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价课件

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1、仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价主讲人:许真玉讲习组成员:霍秀敏、高杨药品审评中心2008年7月一、概述二、杂质检查方法的建立三、杂质检查方法学验证的要求四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析五、几个小问题的计论六、小结主要内容2杂质:任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有关物质:有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等,可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系,故通常又可称之为有关物质。有关物质包括已知杂质和未知杂质

2、。主要内容31、杂质检查方法和方法学验证对仿制药的重要意义(1)安全性的重要保证-关注毒性杂质(2)评价仿制药质量是否一致的关健指标之一-仿制药与被仿制药的质量一致-杂质的种类和数量不高于被仿制药(3)杂质研究的基础-杂质检查方法不合适或方法学验证不完善,杂质检查不可靠,无法准确评价药品质量一、概述4仿制药与被仿制药一致性要求↓药学方面一致(含量、结构、杂质、其它检查项等)↓杂质的数量和种类低于被仿制药,否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据,必要时应进行相关的安全性试验↓建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性↓用于工艺优化、去除杂质、考察稳定

3、性、控制药物质量一、概述52、目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难-杂质来源不清被仿制药和仿制药杂质的种类和数量不清,包括杂质产生或引入过程、降解途径-杂质检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制,缺乏安全性数据的支持-杂质对照品制备困难(受限于工艺困难),方法验证不充分-杂质检查结果难于评价研究基础薄弱,需要提高杂质研究水平,包括杂质检查方法和验证水平,以提高仿制药研制水平一、概述6例 盐酸曲美他嗪片进口标准釆用梯度洗脱,对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制国内仿制釆用等度洗脱,仅对未知杂质(单个杂质和/或总杂质)进行控制国

4、内同品种标准对有关物质的规定:总杂质不得过1.0%。一、概述7例BP收载的核黄素磷酸钠杂质检验-HPLC法-已知杂质核黄素:对照品法-其它杂质:相对保留时间加上自身对照的方法·5-单磷酸核黄素的保留时间为20分钟·3,4-二磷酸核黄素大约0.2·3,5-二磷酸核黄素大约0.3·4,5-二磷酸核黄素大约0.5·3-单磷酸核黄素大约0.7·4-单磷酸核黄素大约0.9·核黄素大约2-4-单单磷酸核黄素峰与5-单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5一、概述83、本讲所依托的主要技术指导原则和技术要求《化学药物杂质研究的技术指导原则》《已有国家标准化学药品研

5、究技术指导原则》过渡期品种集中审评(化学药品)技术要求FDA、ICH的相关指导原则-GuidanceforIndustry,ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances,Chemistry,Manufacturing,andControlsInformation-ANDAs:ImpuritiesinDrugProducts-Q3A(R)-Q3B(R)一、概述94、本讲杂质的范围有机杂质-包括工艺中引入的杂质和降解产物,化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系,通常称为有关物质无机杂质-产生的无机物残留溶剂-生产过程中使用的有

6、机溶剂来源-工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质(外源性杂质)等结构杂质-几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸一、概述10目的-1、建立杂质检查方法是质控的要求·包括具体的分析操作方法,以及计算方法,限度要求-2、用于分析杂质谱·考察与被仿制药一致性,进而优化制备工艺及稳定性考察二、杂质检查方法的建立11二、杂质检查方法的建立121、杂质检查方法建立的前提-(1)被仿制药杂质谱如何?·参考公开信息:质量标准、说明书、有关文献和专利-(2)自身杂质谱如何?·理论综合分析、直接测试二、杂质检查方法的建立13英国药典头孢克洛中

7、收载的杂质谱二、杂质检查方法的建立14杂质谱分析的一些方法(供参考)-分析起始原料中可能存在的杂质例:盐酸曲美他嗪的合成中哌嗪的控制二、杂质检查方法的建立15-分析中间体杂质-分析副反应及副反应产物制剂工艺中可能的Millard反应杂质产生的来源?结构?工艺条件(灭菌温度、灭菌时间)的影响?例:氨甲环酸与葡萄糖二、杂质检查方法的建立16-推测降解产物举例:甘氨酰谷酰胺·降解杂质:环-(甘氨酰-谷氨酰胺)和焦谷氨酸二、杂质检查方法的建立17研究头孢菌素的降解途径研究,为杂质谱提供基础二、杂质检查方法的建立18-UV法(HPLC-PAD)二、杂质检查

8、方法的建立19-LC-MS/GC-MS或CE-MS法-HPLC峰保留时间对比法·用于未知杂质或未定性杂质的“标记”-其他方法杂质研究实例

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