仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价课件_3

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1、仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价主讲人：许真玉讲习组成员：霍秀敏、高杨药品审评中心2008年7月一、概述二、杂质检查方法的建立三、杂质检查方法学验证的要求四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析五、几个小问题的计论六、小结主要内容2杂质：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有关物质：有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通

2、常又可称之为有关物质。有关物质包括已知杂质和未知杂质。主要内容31、杂质检查方法和方法学验证对仿制药的重要意义（1）安全性的重要保证-关注毒性杂质（2）评价仿制药质量是否一致的关健指标之一-仿制药与被仿制药的质量一致-杂质的种类和数量不高于被仿制药（3）杂质研究的基础-杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量一、概述4仿制药与被仿制药一致性要求↓药学方面一致（含量、结构、杂质、其它检查项等）↓杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，

3、必要时应进行相关的安全性试验↓建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性↓用于工艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量一、概述52、目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难-杂质来源不清被仿制药和仿制药杂质的种类和数量不清，包括杂质产生或引入过程、降解途径-杂质检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持-杂质对照品制备困难（受限于工艺困难），方法验证不充分-杂质检查结果难于评价研究基础薄弱，需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平，以提高仿制药研制水平一、概述6

4、例　盐酸曲美他嗪片进口标准釆用梯度洗脱，对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制国内仿制釆用等度洗脱，仅对未知杂质（单个杂质和/或总杂质）进行控制国内同品种标准对有关物质的规定：总杂质不得过1.0%。一、概述7例BP收载的核黄素磷酸钠杂质检验-HPLC法-已知杂质核黄素：对照品法-其它杂质：相对保留时间加上自身对照的方法·5-单磷酸核黄素的保留时间为20分钟·3，4-二磷酸核黄素大约0.2·3，5-二磷酸核黄素大约0.3·4，5-二磷酸核黄素大约0.5·3-单磷酸核黄素大约0.7·4-单

5、磷酸核黄素大约0.9·核黄素大约2-4-单单磷酸核黄素峰与5-单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5一、概述83、本讲所依托的主要技术指导原则和技术要求《化学药物杂质研究的技术指导原则》《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求FDA、ICH的相关指导原则-GuidanceforIndustry,ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances,Chemistry,Manufacturing,andControlsInformation-ANDA

6、s:ImpuritiesinDrugProducts-Q3A(R)-Q3B(R)一、概述94、本讲杂质的范围有机杂质-包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质无机杂质-产生的无机物残留溶剂-生产过程中使用的有机溶剂来源-工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质（外源性杂质）等结构杂质-几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸一、概述10目的-1、建立杂质检查方法是质控的要求·包括具体的分析操作方法，以及计算方法，限度要求-2、

7、用于分析杂质谱·考察与被仿制药一致性，进而优化制备工艺及稳定性考察二、杂质检查方法的建立11二、杂质检查方法的建立121、杂质检查方法建立的前提-（1）被仿制药杂质谱如何？·参考公开信息：质量标准、说明书、有关文献和专利-（2）自身杂质谱如何？·理论综合分析、直接测试二、杂质检查方法的建立13英国药典头孢克洛中收载的杂质谱二、杂质检查方法的建立14杂质谱分析的一些方法（供参考）-分析起始原料中可能存在的杂质例：盐酸曲美他嗪的合成中哌嗪的控制二、杂质检查方法的建立15-分析中间体杂质-分析副反应及

8、副反应产物制剂工艺中可能的Millard反应杂质产生的来源？结构？工艺条件（灭菌温度、灭菌时间）的影响？例：氨甲环酸与葡萄糖二、杂质检查方法的建立16-推测降解产物举例：甘氨酰谷酰胺·降解杂质：环-（甘氨酰-谷氨酰胺）和焦谷氨酸二、杂质检查方法的建立17研究头孢菌素的降解途径研究，为杂质谱提供基础二、杂质检查方法的建立18-UV法（HPLC-PAD）二、杂质检查方法的建立19-LC-MS/GC-MS或CE-MS法-HPLC峰保留时间对比法·用于未知杂质或未定性杂质的“标记”-其他方法杂质研究实例