最新仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价(2)幻灯片.ppt

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1、仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价(2)主要内容一、概述二、杂质检查方法的建立三、杂质检查方法学验证的要求四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析2一、概述1、杂质检查方法和方法验证对仿制药的重要意义（1）安全性的重要保证－－关注毒性杂质（2）评价仿制药是否一致的关键指标之一－－仿制药与被仿制药的质量一致－－杂质的种类和数量不高于被仿制药（3）杂质研究的基础－－杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量33、主要的技术指导原则和技术要求《化学药物杂质研究的技术指导原则》《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》过渡期品种集中审评（化学药品）技术要

2、求FDDA、ICH的相关指导原则－GuidancesforIndustryANDAs:ImpuritiesinDrugsSubstancesChemistry、Manufacturing、ControlesInformation－ANDAs:ImpuritiesinDrugsProductsQ3A(R)Q3B(R)一、概述74、杂质的范围有机杂质－－包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称有关物质无机杂质－－产生的无机物残留溶剂－－生产过程中使用的有机溶剂来源－－工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质（外源性杂质）等结构杂质－－几

3、何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸一、概述8二、杂质检查方法的建立目的1、建立杂质检查方法是质控的要求－－包括具体的分析操作方法，以及计算方法、限度要求2、用语分析杂质谱－－考察与被仿制药一致性，进而优化制备工艺及稳定性考察91、杂质检查方法建立的前提－（1）被仿制药杂质谱如何：参考公开信息：质量标准、说明书、有关文献和专利－（2）自身杂质如何？理论综合分析（合成路线、反应条件、处方工艺、辅料等）、直接测试用于未知杂质或未定性杂质的“标记”方法－LC-MS/GC-MS或CE-MS法－HPLC峰保留时间对比法－其它方法二、杂质检查方法的建立102、仿制药杂质检查方法

4、建立的一般考虑点（1）参考被仿制药的方法：A、被仿制药杂质检查方法和限度如何？标准中控制了哪些杂质？B、重要参考，为方法建立提供重要的信息，全面考察C、不可简单套用－工艺或处方的不同，二者的杂质谱可能不同，被仿制药杂质加查方法可能不适－被仿制药标准较低，无杂质检查项或较为简单－被仿制药的杂质检查方法无法获得二、杂质检查方法的建立112、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（2）结合杂质的理化特点：根据杂质谱，考虑杂质结构、理化性质例如：阿司匹林→比色法→游离水杨酸（CP2005）葡萄糖注射液→UV法→5-羟甲基糠醛（CP2005）氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP2005）二

5、、杂质检查方法的建立122、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（3）结合杂质的毒性特点：安全性控制的需要被仿制药和自身杂质的毒性如何？重视药理毒理及临床安全性研究结果的作用对于有些分子通过以下化学反应可能产生潜在的遗传毒性作用－烷基化－交联－脱嘌呤可参考遗传毒性库遗传毒性杂质或具有可能引起遗传毒性的结构的杂质需要建立灵敏的试验方法－EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》：毒理学担忧阈值（TLC)1.5mg/人/日二、杂质检查方法的建立132、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（4）考虑不同检查方法的特点：主要是灵敏度和专属性能否符合要求痕量杂质和遗传毒性杂质的严格控制，对方法要求较

6、高－化学法＆TLC法＆HPLC法－HPLC/MS，HPLC/荧光CE法可用于微量样品GC适用于挥发性杂质检查二、杂质检查方法的建立142、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（5）注意多种方法联用：由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种以上的方法互为补充，控制杂质－化学法＆色谱法＆光谱法＆生物检定法－同一方法采用不同测试条件如正相HPLC、反相HPLC、不同流动相的反相HPLC等－分离技术于检测手段联用，较为有效，如HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-PDA、CE等二、杂质检查方法的建立152、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑

7、点（6）综合药学的其他研究结果：杂质检查与药物外观色泽、含量等项目间存在密切联系，如果这些项目发生明显变化，而杂质基本不变时，应分析原因，关注杂质检查方法的可行性。二、杂质检查方法的建立163、杂质检查常见方法介绍HPLC法－考虑被仿制药的色谱条件－考察同类物质质量标准中的杂质检查方法－一般选择多种色谱条件：正相和反相－方法包括：固定相、流动相、洗脱方式、波长、测试样品的处理、具体操作、计算方法二、杂质检查方法的建立173、杂质检查常见方法介绍（1）固定相的选择－根据特征研究的药