仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价课件_1

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1、仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价1主要内容一、概述二、杂质检查方法的建立三、杂质检查方法学验证的要求四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析2一、概述1、杂质检查方法和方法验证对仿制药的重要意义（1）安全性的重要保证－－关注毒性杂质（2）评价仿制药是否一致的关键指标之一－－仿制药与被仿制药的质量一致－－杂质的种类和数量不高于被仿制药（3）杂质研究的基础－－杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量3仿制药与被仿制药一致性要求药学方面一致（含量、结构、杂质、其他检查项等）杂质的数量和种类低于被仿制药

2、，否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性用语工艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量一、概述42、目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难－－杂质来源不清：被仿制药和仿制药杂质的种类和数量不清，包括杂质产生和引入的过程、降解途径－－杂质甲醇方法缺乏针对性：不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持－－杂质对照品制备困难（受限于工艺困难）：方法验证不充分－－杂质检查结果难于评价：以及基础薄弱，需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平，以体改仿制药研制

3、水平一、概述5例盐酸曲美他嗪片－－进口标准采用梯度洗脱，对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制－－国内仿制采用等度洗脱，仅对未知杂质（单个杂质和/或总杂质进行控制）－－国内同品种标准对有关物质的规定：总杂质不得过1.0％一、概述6无源电子式互感器的关键技术及难点光学传感材料传感头的组装技术微弱信号检测温度对精度的影响振动对精度的影响长期稳定性7有源电子式CT、PT利用电磁感应等原理感应被测信号CT：空心线圈(RC)；小铁芯线圈(LPCT)PT：电阻、电容、电感分压传感头部分具有需用电源的电子电路利用光纤传输数字信号用于GIS

4、或者罐式断路器更方便HVDC换流站、串补平台83、主要的技术指导原则和技术要求《化学药物杂质研究的技术指导原则》《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求FDDA、ICH的相关指导原则－GuidancesforIndustryANDAs:ImpuritiesinDrugsSubstancesChemistry、Manufacturing、ControlesInformation－ANDAs:ImpuritiesinDrugsProductsQ3A(R)Q3B(R)一、概述94、杂质的范围有机杂质－－

5、包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称有关物质无机杂质－－产生的无机物残留溶剂－－生产过程中使用的有机溶剂来源－－工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质（外源性杂质）等结构杂质－－几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸一、概述10二、杂质检查方法的建立目的1、建立杂质检查方法是质控的要求－－包括具体的分析操作方法，以及计算方法、限度要求2、用语分析杂质谱－－考察与被仿制药一致性，进而优化制备工艺及稳定性考察111、杂质检查方法建立的前提－（1）被仿制药杂质谱如何：参考公

6、开信息：质量标准、说明书、有关文献和专利－（2）自身杂质如何？理论综合分析（合成路线、反应条件、处方工艺、辅料等）、直接测试用于未知杂质或未定性杂质的“标记”方法－LC-MS/GC-MS或CE-MS法－HPLC峰保留时间对比法－其它方法二、杂质检查方法的建立122、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（1）参考被仿制药的方法：A、被仿制药杂质检查方法和限度如何？标准中控制了哪些杂质？B、重要参考，为方法建立提供重要的信息，全面考察C、不可简单套用－工艺或处方的不同，二者的杂质谱可能不同，被仿制药杂质加查方法可能不适－被仿制药标准较低，无

7、杂质检查项或较为简单－被仿制药的杂质检查方法无法获得二、杂质检查方法的建立132、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（2）结合杂质的理化特点：根据杂质谱，考虑杂质结构、理化性质例如：阿司匹林→比色法→游离水杨酸（CP2005）葡萄糖注射液→UV法→5-羟甲基糠醛（CP2005）氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP2005）二、杂质检查方法的建立142、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点（3）结合杂质的毒性特点：安全性控制的需要被仿制药和自身杂质的毒性如何？重视药理毒理及临床安全性研究结果的作用对于有些分子通过以下化学反应可能产生潜

8、在的遗传毒性作用－烷基化－交联－脱嘌呤可参考遗传毒性库遗传毒性杂质或具有可能引起遗传毒性的结构的杂质需要建立灵敏的试验方法－EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》：毒理学担忧阈值（TLC)1.5mg/人/日二、杂质检查方法