药物杂质研究的基本思路及案例分析.pdf

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1、药物杂志药物杂质研究的基本药物杂质研究的基本药物杂质研究的基本思路思路及案例分析思路及案例分析及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所2010/3/811药物杂志主要内容∑一一..概述概述∑二二..国内外对药物杂质研究的相关技术国内外对药物杂质研究的相关技术要求要求∑三三..杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路2010/3/822药物杂志一一..概概述述1.杂质定义、分类及来源2.杂质研究的重要性3.目前杂质研究存在的主要问题2010/3/833药物杂志1.杂质定义、分类及来源∑杂质定义杂质定义——任何影响药物任何影响药物纯度纯度的物质的物质ICH---药物中存在的，化学结构与该药物不一

2、致的任何成分1)有毒副作用的物质2)本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质3)本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质2010/3/844药物杂志∑杂质分类杂质分类——有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂∑有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源知的或未知的。关系，通常称为有关物质。∑无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的。∑残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性。2010/3/855药物杂志∑杂质来源杂质来源——工艺杂质、

3、降解产物等工艺杂质、降解产物等∑工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等物、中间体、副产物、试剂、催化剂等∑降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关相关2010/3/866药物杂志∑∑杂质结构杂质结构——∑几何异构体∑光学异构体∑聚合物∑其他甾体∑其他氨基酸2010/3/877药物杂志2.2.杂质研究的重要性杂质研究的重要性∑保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要保证药品安全有效是药品研发及药

4、品评价所要遵循的一个基本原则；遵循的一个基本原则；∑药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础；和基础；∑杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究及控制杂质研究及控制------是药品质量保证的关键要素之一是药品质量保证的关键要素之一2010/3/888药物杂志∑杂质研究是一项系统工程。杂质研究是一项系统工程。∑与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关究、药理毒理及临床研究间存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。系，直接

5、关系到上市药品的质量及安全性。∑药理活性或毒性杂质—安全性∑普通杂质，控制纯度—有效性∑杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平2010/3/899药物杂志∑严重的严重的““药害药害””问题问题------引发社会的高度关注引发社会的高度关注::¾新鱼腥草素钠注射液¾亮菌甲素注射液¾注射用甲氨蝶呤2010/3/81010药物杂志实例1.新鱼腥草素钠注射液∑七十年代通过审批，上市∑剂型变化：2ml/支,10ml/支，20ml/支50ml/瓶，100ml/瓶；∑据SFDA数据库统计:目前生产该品种的厂家：92家；2010/3/81111药物杂志《药品不良反应信息通报》第四期（2003.8）截止200

6、3年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关新鱼腥草素钠注射液引起的不良反应病例报告共272例，以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。2010/3/81212药物杂志不良反应情况1400120010008002005年6002006年4002000第一季度第二季度第三季度第四季度05、06年季度报告2010/3/81313药物杂志对病例报告进一步统计分析（至06年5月31日）例数病例报告严重病例过敏性死亡总数用药途径报告休克静脉注射445521611331肌内注射35210严重病例静脉注射：20-250ml剂量范围2010/3/8肌内注射：2-10

7、ml1414药物杂志原因分析∑文献调研：新鱼腥草素钠注射液成份复杂文献报道：用气相色谱-质谱联用方法鉴定本品有效成份，鉴定出48种化合物。主要有效成分是癸酰乙醛（鱼腥草素）和甲基正壬酮（2-十一烷酮）癸酰乙醛（鱼腥草素）易于分解，氧化、脱氢后可以转化为甲基正壬酮∑过敏原？？∑（成份、杂质、降2010/3/8解产物？）1515药物杂志实例2.齐二药事件∑2006年4月底，广东中山三院传染病科先后出现