抗生素杂质研究与控制的基本思路与策略

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1、抗生素杂质研究与控制—基本思路与策略1杂质任何影响药物纯度的物质统称为杂质。－原料药中不属于原料药的任何成分。－制剂中不属于原料药或辅料的任何成分。无治疗作用、影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害…Fanconi征候群现象—差向四环素、脱水四环素以及脱水差向四环素N-甲基硫四唑(MTT)—引起血液凝固疾病及戒酒硫样反应β-萘酚—肾粘膜的刺激性…有关物质—与药物具渊源关系的物质工艺杂质、降解物、辅料杂质…不确定性杂质—交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、非正常渠道加入的物质…--GMP控制2抗生素杂质的一般特

2、点化学合成有机化学反应原子间的作用（共价键生成和断裂）反应釜取代、加成、置换…“直接”控制温度、压力、时间…精细、准确、直接生成物反应母液--工艺杂质、中间体、副产物…微量、可追踪微生物发酵生化反应、酶化学反应生命过程（初级代谢、次级代谢）细菌体细胞生长、发育、代谢和繁殖“间接”调制营养、生长环境、培养时间…复杂、宏观且细微、间接生成物发酵液--杂质、组份、异构体…复杂、微量、难控制来源复杂、难以预测—微生物发酵3—半合成抗生素起始物为微生物发酵产物—纯度低组份复杂活泼基团较多—羟基、氨基、醛基…保护脱保护不稳

3、定结构单元—内酯环、内酰胺环…大多存在构型问题…多种副产物、降解物、组分…杂质谱分析较为复杂、难以预测和控制。4抗生素杂质的一般特点组成复杂、监控困难发酵母液—目标物浓度很低，而生产物料含量高且复杂菌体细胞培养基各种蛋白质胶状物色素高价金属离子其它代谢物同系物异构体…天然化合物—分子结构复杂，平面结构、立体构型不稳定降解聚合…5抗生素杂质的一般特点活性（毒性）高、须严格控制发酵产物共性杂质—残存蛋白、色素、高价金属离子…过敏性、抗原活性高毒性金属杂质的分类控制…特定杂质—同系物、异构体以及半合成副产物…类似主成

4、分的活性预期之外的不良反应…6抗生素杂质的一般特点7杂质含量控制高纯度低纯度杂质控制纯度控制杂质含量、种类各种潜在杂质杂质谱控制强调通过主成份纯度，间接控制其余杂质强调杂质含量、个数的直接控制各种潜在杂质的系统控制杂质控制的两次飞跃药理毒理研究结果杂质控制限度确定数据积累和分析临床试验结果分析方法的建立与验证杂质研究与控制的基本思路与策略杂质谱系统分析8各种潜在杂质及其可能的来源基于QbD理念的杂质控制策略杂质谱分析9依据文献报道（国内外药典等）锁定基本杂质依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质基于结构特征，分析可能

5、的降解产物通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同…杂质来源的分析论证—杂质谱分析的切入点1011起始原料空间构型原料药工艺发酵菌株起始原料活泼基团●起始原料组分与纯度特定副反应特定工艺杂质特定结构单元头孢菌素C-3位水解开环降解差向异构化顺反异构化酯类水解发酵工艺半合成工艺发酵工艺提取精制制剂工艺过程辅料影响工艺过程工艺杂质降解产物抗生素杂质谱分析基本路径杂质谱概念的引入，进一步厘清了抗生素杂质研究与控制的基本思路以终为始以源为始避免了高风险杂质失控被动控制主动控

6、制实现了杂质的根本控制个别控制系统控制全面掌控各种潜在杂质12杂质谱分析—由“以终为始”到“以源为始”案例：基于杂质谱分析，四个具有遗传毒性警惕结构的潜在杂质需要高度关注，但最初建立的分析方法未全部检测到，鉴于其风险程度，重新建立针对性方法检出，在毒理学评估基础上，进行了严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。基本化学原理：所有“苯胺”在后续步骤中都会发生反应；因此，所有潜在的遗传毒性中间体都会发生反应。四种都具有相同苯胺官能团，导致潜在的遗传毒性确定毒理学关注的限度（阈值）（TTC=1.5μg/天）torcet

7、rapib的TTC是25ppm13案例：FLQMS有关物质的研究与控制改进：普通C18柱、等度洗脱特定C18柱、梯度洗脱结果：检出两个高含量杂质。Minutes04812162024283214杂质谱分析—由“被动控制”到“主动控制”进一步的研究：新检出两个超鉴定限杂质结构研究与工艺控制建立LC－DAD－MS方法对新检出的两个超鉴定限度杂质进行了结构推断。杂质谱分析--从杂质结构及制备工艺入手分析其来源。从反应条件与杂质含量的关联性研究为切入点，研究确定了工艺控制要素，在过程控制阶段从根本上把控产品质量。15超

8、鉴定限度杂质的结构推断493.9,493.847A452.1452,268B471.2,471.34716杂质A的来源分析6-APA在特定条件下扩环生成7-ADCA，成为6-APA物料中的一种杂质。7-ADCA在后续反应中与氟氯酰氯生成杂质A17杂质A的工艺控制措施控制思路：由于杂质A来源于起始物料6-APA，严加6-APA的杂质控制水平可以从源头上降低该杂质的水平。研究数据：具体措施