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《螺内酯中杂质的的研究与控制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、摘要螺内酯是留钾型利尿药，为了提高产品质量，使其顺利进入欧美等高端市场，对公司生产的螺内酯杂质概况进行了分析研究工作，并进行了生产工艺的优化。首先，确定有关杂质检测方法，并对检测方法的准确度、精密度、专属性、检出限、定量限、线性及范围、耐用性等进行验证。对连续10批的螺内酯产品进行有机杂质检测统计，确定了螺内酯产品中有4种杂质，其中含量大于0.10%的杂质有3个。根据ICHQ3A杂质研究指南要求以及国外客户对杂质结构和杂质标准品的要求，对三种杂质进行了结构的鉴定。通过分离手段从产品中富集纯化得到了杂质，通过进行MS以及NMR等波谱检测
2、分析发现：杂质A为7α-(乙酰硫基)-17α,21-羟基-3-氧-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-内酯；杂质B为7α-(乙酰硫基)-17α-乙氧基甲基-17β-羟基-3酮雄甾；杂质C为7α-(乙酰硫基)-17α-羟基-3-氧-孕甾-1,4-二烯-21-羧酸,γ-内酯。由结构进而分析了杂质产生机理，发现三个杂质均是中间合成反应的副产物，杂质A是在脱酯反应中产生的副产物再经缩合反应后生成的；杂质B是在内酯反应中产生的副产物带入坎利酮中再经缩合反应后生成的；杂质C则是脱氢反应中产生的副产物再经内酯、脱酯及缩合反应后生成。接下来在工艺优化试验中
3、对杂质A、C的控制进行正交试验筛选，对杂质B的工艺进行改进不但使各中间体的质量有了明显的提升，而且杂质A、B、C含量分别降低了0.18%、0.10%和0.08%，使螺内酯杂质在生产流程中得到定量控制，最终达到降低螺内酯产品中杂质含量的目的。关键词：螺内酯、杂质鉴定、脱氢、内酯、坎利酮ABSTRACTSpironolactoneisclassifiedaspotassium-retaindiureticdrug.Aimtoimproveproductqualitythustopromotetheproductintoregulatory
4、marketsofEuropeanandAmericamoresmoothly,theauthorofthisthesisconductsanalysisandresearchonImpurityprofileofspironolactone,furthermoreoptimizationtoproductionprocessaswell.Firstofall,definetheanalyticalmethodofimpuritydetectionofspironolactone,thentheaccuracy,precision,s
5、pecificity,limitofdetection,limitofqualification,linearityandrange,androbustnessoftheoptimizedanalyticalmethodarevalidated.Bysummarizingimpuritiestestingresultsof10consecutivebatches,weidentifythatfourimpuritiescanbedetectedinspironolactone,threeofwhicharemorethan0.10%.
6、TocomplywithICHQ3Aandcustomers’requirementsonimpuritystructureandimpuritystandards,weperformstructureidentificationofthethreeimpurities.Throughseparation,impuritiesareaggregatedandpurified,byMSandNMRaswellotherspectrumanalysisweobtainchemicalstructureofimpurities:impuri
7、tyA:7α-acetylthio-17α,21-hydroxy-3-oxo-pregn-4-ene-21-cardoxylicacid,γ-lactone,impurityB:7α-acetylthio-17β-ethoxymethyl-17α-hydroxy-trioneandrost,impurityC:7α–acetylthio-17α–hydroxyl–3–oxo-pregn-1,4-diene-21-cardoxylicacid,γ-lactone.Afterthis,wemakeaconclusiononthegener
8、ationmechanismofimpurities,allofthethreeimpuritiesareby-productsgeneratedinsynthesisreaction,inwhichimpurityAf
