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高血压病治疗新策略“SELECT”-优化治疗 2007年ESH/ESC高血压治疗指南,再次强调心血管病总危险概念早期识别靶器官（心，血管，肾，脑）亚临床损害扩大了高危极高危人群，提出高危及极高危患者的高血压靶目标值控制心血管病总危险因素，靶器官亚临床损害，糖尿病及确诊心血管病或肾脏病引言 危险因素高血压糖尿病血脂异常动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展)组织损伤(心梗中风肾功能不全)靶器官损害死亡氧化和机械应急/炎症早期组织功能失调病理性重构心血管和肾脏病理生理事件链Circulation.2006;114:2850-2870.终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病)HOPE EUROPAPEACEPREVENTCAMELOT/NOR-MALISEGISSI-3ISIS-4IDNTVALUEASCOTAIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROADTOMHSALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTASCOTACCOMPLISH 高血压治疗的目的最大程度的降低心血管疾病发病和死亡的总危险这需要治疗已升高的血压及所有已明确的可逆危险因素.ManciaGetal.JHypertens2007;25:1105-1187. ？“SELECT”-优化治疗如何治疗血压及逆转可逆的危险因素达到最大限度降低死亡和心血管事件 SmoothReduction-平稳降压SEarlyReduction-早期降压ELongTimeReduction-长期降压LEffectiveReduction-有效降压ECombinationTherapy-联合治疗CTOTALRiskReduction-总危险治疗所有相关的可逆性危险因素T SmoothReduction--平稳降压S 波动性降压与平稳降压越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动JournalofClinicalCardiology,2005.03.60801001201401601808am10121416182022242468动态血压（mmHg）NOYES 如何理解平稳降压平稳降压主要指(1)24小时控制血压平稳下降，减少血压波动即变异，(2)抑制血压的晨峰现象，以降低心血管事件动态血压研究显示平稳降压与波动性降压对靶器官的保护不同，24小时平稳降压能更好逆转左心室肥厚，延缓动脉硬化速度保护靶器官血压变异指一定时间内血压波动程度，它独立于平均血压值，能加重靶器官损害，明显增加心脑血管病的发生率和死亡率 血压变异性与靶器官损害密切相关血压变异性强，显著加快动脉粥样硬化进展0.110.5500.10.20.30.40.50.6血压变异性<15mmHg血压变异性>15mmHg颈动脉IMT进展速度(mm/年)N=286P<0.005Circulation.2000;102:1536-1541 降压药物改善血压变异性的指标: T/P比值T/P比值降压药物前一剂量终末、下一剂量使用以前的血压降低值(谷效虑)与药物峰效应时测得的血压降低值的比值（均需安慰剂校正）FDA要求降压药物的谷效应至少保留峰效应的50%，即T/P比值应>50%JournalofHypertension2005,23(suppl1):S19–S25 选择降压药物要平稳降压和控制晨峰现象选择降压药物，血药浓度谷-峰比大于50％且有较高平滑指数的降压药物，以控制服药后18-24小时的血压水平。现有的长效CCB和ACEI(如洛汀新)、ARB（代文）、长效β受体阻滞剂都可使用。更改服药时间，将早晨服药改为临睡前亦是实用方法。为平稳降压及控制高血压晨峰不宜选用短效药物，如短效硝苯吡啶片。 各种降压药T/P比值比较美国FDA要求降压药物的谷峰比值必须大于0.5才能一天一次使用代文®和长效CCB属于降压长效性最好的药物，氯沙坦的长效性居中，依那普利最短效1-3代文®和长效CCB，有助于减少凌晨心血管事件发病率。1.DonnellyR,etal.ClinPharmacolTher,1993,54:3032.VaurL,etal.CardiovascPharmacol,1995,26:1273.FogariR,etal,CurrTherRes,1999,60:1650.30.50.60.70.490.68依那普利代文®氨氯地平动脉血压T/P比值阿替洛尔0.40.40雷米普利氯沙坦0.520.650.50低T/P高T/P中T/P长效平稳 EarlyReduction-早期降压E Lewingtonetal.Lancet2002;360:1903–13越低越好:不同收缩压、舒张压及年龄人群缺血性心脏病的死亡率收缩压(SBP)25612864321684210IHDmortality (floatingabsoluteriskand95%CI)120140160180200UsualSBP(mmHg)年龄风险80–89years70–79years60–69years50–59years40–49years舒张压(DBP)25612864321684210IHDmortality (floatingabsoluteriskand95%CI)708090100110120UsualDBP(mmHg)年龄风险80–89years70–79years60–69years50–59years40–49years15 2561286432168421收缩压舒张压80~8970~7950~5980~8970~7950~5960~6960~69120140160180708090100110mmHg卒中死亡率ProspectiveStudiesCollaboration,Lancet360:1903,200261个前瞻性研究共958.074例患者1270万患者年卒中死亡率： 年龄依赖性发病率vs.收缩压和舒张压年龄风险年龄风险16 总的心血管危险分层其他危险因素,OD或疾病正常血压SBP120~129或DBP80~84正常高值血压SBP130~139或DBP85~891级HTSBP140~159或DBP90~992级HTSBP160~179或DBP100~1093级HTSBP≥180或DBP≥110无其他危险因素平均危险平均危险危险低度增加危险中度增加危险高度增加1-2个危险因素危险低度增加危险低度增加危险中度增加危险中度增加危险极度增加≥3个危险因素,MS,OD或糖尿病危险中度增加危险高度增加危险高度增加危险高度增加危险极度增加明确的CV疾病或肾脏疾病危险极度增加危险极度增加危险极度增加危险极度增加危险极度增加血压(mmHg)SBP：收缩压,DBP：舒张压,CV：心血管，HT=高血压，OD=亚临床器官损害，MS：代谢综合征2007ESH-ESC高血压指南17 起始降压治疗血压(mmHg)如果病人有高危因素，即使血压正常也应开始药物治疗18 血压数值并不能决定一切早期降压要考虑正常高值(高血压前期的干预，研究显示成人高血压界定为140/90mmHg是人为的)，正常高值120-139/80-89mmHg即增加心血管病风险，现有指南主张生活方式干预最近ESH2007高血压指南中已提出合并危险因素者即使120-139/80-89mmHg血压的患者亦应药物干预。 LongTimeReduction--长期降压L 长期降压的重要性对高血压治疗的长期性要有足够重视，只有长期治疗达到靶目标值才能显著减少脑卒中、心肌梗死及其他相关的心血管事件，持续时间越长，心血管事件越低，心血管危险越低。大规模临床试验，荟萃分析(BPLTCC)，不论降压药物与安慰剂或新药(ACEI或ARB,CCB）与老药（利尿剂、β受体阻滞剂)对比，均须经历几年才有显著降低心脑血管事件及死亡的结果。 EffectiveReduction-有效降压E 2mmHg=7–10%theRiskofCVDEventsMeta-analysisof61prospective,observationalstudies1millionadults12.7millionperson-years2mmHgdecreaseinmeanSBP10%reductioninriskofstrokemortality7%reductioninriskofischaemicheartdiseasemortalityLewingtonetal.Lancet2002;360:1903–13 降到多低？高血压的界定是人为的，心血管危险与血压之间的相互关系是成连续性的有效降压治疗的目标应当达到患者能耐受的最大限度的血压下降，最大程度的减少心血管危险不断增加的证据说明，危险下降的主要决定因素是达到的血压水平，即靶目标值。高血压患者根据其血压级别，合并危险因素多少，有无靶器官损害，伴随心血管病及肾脏损害，评估总危险，分为低危、中危、高危、极高危。 CombinationTherapy--联合治疗C 哪些患者需要联合治疗？绝大部分高血压患者Ⅱ级(BP160/100mmHg)以上即使Ⅰ级高血压合并3项危险因素或已有靶器官损害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的高危/极高危患者老年高血压，收缩期高血压患者超过目标血压20/10mmHg的患者 总的心血管危险分层其他危险因素,OD或疾病正常血压SBP120~129或DBP80~84正常高值血压SBP130~139或DBP85~891级HTSBP140~159或DBP90~992级HTSBP160~179或DBP100~1093级HTSBP≥180或DBP≥110无其他危险因素平均危险平均危险危险低度增加危险中度增加危险高度增加1-2个危险因素危险低度增加危险低度增加危险中度增加危险中度增加危险极度增加≥3个危险因素,MS,OD或糖尿病危险中度增加危险高度增加危险高度增加危险高度增加危险极度增加明确的CV疾病或肾脏疾病危险极度增加危险极度增加危险极度增加危险极度增加危险极度增加血压(mmHg)SBP：收缩压,DBP：舒张压,CV：心血管，HT=高血压，OD=亚临床器官损害，MS：代谢综合征2007ESH-ESC高血压指南 Averageno.ofantihypertensivemedications1234MultipleAntihypertensiveAgentsareNeededtoReachBPGoalTrial(SBPachieved)ReproducedfromAmJMed116(5A),Bakrisetal.pp.30S–8.Copyright©2004,withpermissionfromElsevier;Dahlöfetal.Lancet2005;366:895–906ASCOT-BPLA(136.9mmHg)ALLHAT(138mmHg)IDNT(138mmHg)RENAAL(141mmHg)UKPDS(144mmHg)ABCD(132mmHg)MDRD(132mmHg)HOT(138mmHg)AASK(128mmHg) 联合治疗在ESC2007年指南中再次得到肯定ESC/ESH2003GUIDELINEESC/ESH2007GUIDELINE实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。 哪些降压药物联合属于优化方案？推荐的优化联合为ACEI/ARB联合CCB,或利尿剂α受体阻滞剂由于缺乏大规模循证医学试验的证据已不在推荐之列。ESH/ESC2007年指南认为在代谢综合征及糖尿病高危的病人中不宜应用噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联用可预防噻嗪类引起低血钾，预防猝死及减少糖尿病引起低血钾ACEI与ARB的联合可能降压更多，降低糖尿病及非糖尿病性肾病蛋白尿，并可改善心力衰竭，但二者组合的优势尚需更多证据 收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件ACCOMPLISH试验ACC最新公布来自最新研究结果的证明 AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertensionKennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5 ACCOMPLISH:一项独特的高血压研究传统的高血压研究:以单药治疗起始,逐渐加药以致血压达标ACCOMPLISH:以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用 ACCOMPLISH:研究设计JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+benazepril40mgAmlodipine10+benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency 研究的主要终点心血管发病率与死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术(PCIorCABG)心脏复苏后猝死(Resuscitatedsuddendeath)JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A. ACCOMPLISH入选标准男性,女性≥55岁SBP≥160mmHg或正在接受高血压治疗心血管及肾脏损害依据 基线特征ACEI/HCTZN=5741(%)ACEI/CCBN=5721(%)性别男性女性3509(61.1)2226(38.8)3436(60.1)2283(39.9)种族白人黑人亚洲其他4789(83.4)699(12.2)27(0.5)220(3.8)4814(84.1)675(11.8)22(0.4)208(3.6)年龄平均(岁)<70≥7068.33407(59.3)2328(40.6)68.43367(58.9)2351(41.1)地区北欧*美国1676(29.2)4059(70.7)1677(29.3)4042(70.7)*Denmark,Finland,NorwayorSweden 收缩压变化mmHgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI/HCTZN=5733CCB/ACEIN=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHg差值0.7mmHgp<0.05* 基线控制率37.237.9ACCOMPLISH:起始为联合治疗的控制率ACEI/HCTZN=5733控制率(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001随访30月时对照组为<140/90mmHg ACCOMPLISH研究提前中止DSMBOct172007在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止.末次病人数据采集:2008年1月24日 ACCOMPLISH–HypothesisRAAS抑制剂和氨氯地平的联合的增强的血管保护作用（1+1>2），这种增强的作用可以独立于血压降低导致的高血压病人的主要心血管事件的减少，这就是ACCOMPLISH研究的基础；ACCOMPLISH假设1ACCOMPLISH将验证一种新的高血压治疗策略——第一个比较初始两种联合治疗方案疗效的研究贝那普利和氨氯地平联合较贝那普利和HCTZ（氢氯噻嗪）联合可以减少高血压高危患者心血管发病率和病死率15％1.JamersonK,etal.AmJHypertens.2004 主要终点的Kaplan-Meier曲线累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%RiskReduction到达首发CV事件的时间(天)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002中期数据Mar0820% 0.51.02.0主要终点的分析复合CV死亡率/发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio (95%)FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17)中期数据Mar08 主要及次要终点复合CV死亡率/发病率首要事件伴/无冠脉重建术严重CV终点事件(CV死亡,非致死性MI,致死性卒中)全因死亡Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio (95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)0.51.02.0FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ中期数据Mar08 结论（1）平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%增加到80%平均SBP从145下降到<130mmHg50%患者只用试验药物治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降20%(p=0.007) 结论（2）ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择Accomplish为起始采用联合治疗提供了重要的数据Accomplish再次肯定了ACEI/ARB在高血压长期治疗中的作用ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案 联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的效果:SELECT-COMB研究NeutelJM,SmithDH,WeberMAJClinHypertens.2005;7:641-646 联合治疗血压下降显著意向治疗人群24小时动态血压监测收缩压/舒张压距基线的变化联合治疗对比氨氯地平及洛汀新®单药治疗P<0.0001P<0.0001 联合治疗血压反应率与控制率显著意向治疗人群的血压反应率及控制率联合治疗对比氨氯地平及对比洛汀新®单药治疗P<0.0001P<0.0001 洛汀新®有效避免CCB引起的水肿新发外周水肿：洛汀新®/氨氯地平联合治疗组低于单用氨氯地平组3.8%9.4%%新发外周水肿减少60%JClinHypertens.2005;7:641-646 Messerli.AmJHypertens2001;14:978–9Weir.JClinHypertens2003;5:330–5动脉扩张无静脉扩张液体漏出液体漏出毛细血管床与CCBs相关的外周水肿发生机制 ACEI/CCB联合降低CCB导致的水肿的机制Messerlietal.AmJHypertens2001;14:978–9动脉扩张(CCBandACEI)静脉扩张(ACEI)毛细血管床 ONTARGET:TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial希望回答问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点:CVdeath,MI,stroke,CHFhosp次要终点:CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)设计:入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月 ONTARGET研究设计研究目的:比较替米沙坦与雷米普利对心血管发病率和死亡率的影响替米沙坦与雷米普利联合应用与ACEI单药治疗相比是否有进一步的疗效筛选/入组期5.5年替米沙坦80mg/day(n=7,800)Randomization雷米普利10mg/day(n=7,800)替米沙坦80mg/day与雷米普利10mg/day(n=7,800)随机双盲期3周单盲导入期，剂量从雷米普利2.5mg+安慰剂扩大到雷米普利5mg+替米沙坦40mg 血压的变化(mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0 首要终点事件比较ONTARGET 首要终点事件比较ONTARGET ONTARGET非劣势比较ONTARGET 结论无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥3.ACEI+ARB的组合在终点事件方面没有优于单用ACEI，而副作用发生增加 含RASI与不含RASI的治疗方案对心血管终点的影响HOPEN=9,297ALLHATN=33,357VALUEN=15,245ASCOTN=19,342年龄66676763冠心病(%)80254517糖尿病(%)39363322收缩压的差别10mmHgABPM3mmHgOffice3–5mmHg2-4mmHg2.9mmHg降压的优势RASregimenNon-RAASregimenNon-RASregimenRASregimen心血管死亡下降22%NoDifferenceNoDifference24%WeirMR,JClinHypertens2006;8:99-105含RASI的治疗方案与不含RASI的方案相比 可以使心血管死亡下降22％！ 代文®－循证医学最多的RAS抑制剂McMurray2007;Novartisdataonfile.Juliusetal.Lancet2004;363:2022-31.Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893–1906.Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-75.Mochizukietal.Lancet2007;369:1431-39.12345代文全面干预心血管事件链64 TOTALRiskReduction--总危险治疗所有相关的可逆性危险因素T 降低总危险的治疗1.降压达标2.抗血小板治疗3.调脂治疗4.控制血糖 降低总危险的治疗高危/极高危病人包括有临床心脑血管病，肾脏疾病，糖尿病患者，除治疗其原发伴随疾病外，血压控制靶目标为130/80mmHg,患者糖尿病肾病尿蛋白排出>1g/24小时，血压把目标为125/75mmHg调脂药物的应用确诊冠心病或2型糖尿病患者应考虑他汀治疗使LDL-C降到<2.6mmol/L(100mg/dl),极高危病人应将至2.01mmol/L(80mg/dl)高血压病人无明显心血管病，但有心血管高危险(10年内≥20％事件危险)应考虑他汀治疗，即使基线TC及LDL-C并不升高。 降低总危险的治疗抗血小板治疗，无心血管事件的高血压病人，若无溃疡病及其他出血危险,应用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)，年龄>50岁，血清肌酐程度轻度升高或合并一项心血管危险因素都应服阿司匹林，但为了避免脑出血的危险，应在血压控制后加服抗血小板治疗血糖控制：有效血糖控制在高血压及糖尿病患者极为重要，饮食控制及药物治疗应使空腹血糖≤6.1mmol/L(108mg/dl)糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%(至少应<7.0%).降压与降脂药物联合治疗高血压病伴有高胆固醇症病人的大型随机对照研究ASCOT试验，是较全面控制高血压及多个心血管危险因素的典型。 小结随着循证医学的不断发展与完善，对高血压病伴随危险因素与伴随疾病的研究，证实需将高血压病发生心血管事件及死亡的风险作危险评估，区分低危、中危、高危及极高危。治疗策略强调控制总风险，不仅控制高血压本身同时要逆转所有可控制的危险因素，控制总风险的策略是降低心血管事件及死亡的关键。但循证医学是群体治疗，临床实践中治疗病人是个体治疗，患者千变万化差异很大且随时间所变化，很多病人不符合循证临床试验的入选标准，因此，广大临床工作者在面对高血压病人时，需作出个体化的危险评估采取恰当的治疗策略 SmoothReduction-平稳降压SEarlyReduction-早期降压ELongTimeReduction-长期降压LEffectiveReduction-有效降压ECombinationTherapy-联合治疗CTOTALRiskReduction-总危险治疗所有相关的可逆性危险因素T控制血压及逆转所有相关的危险因素达到最大限度降低死亡和心血管事件 谢谢THANKYOUFORYOURATTENTION
