制剂处方工艺变更研究思路(2007年度药品技术评价讲习班).pdf

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1、制剂处方工艺的变更研究思路制剂处方工艺的变更研究思路主主讲讲人：王亚敏人：王亚敏讲习组成员：许真玉、王讲习组成员：许真玉、王鹏鹏药品审评中心药品审评中心2007.42007.41目录¾前言¾制剂处方及工艺变更研究的总体思路¾制剂处方变更¾制剂生产工艺变更¾常见问题分析¾总结2前言补充申请¾是完善药品注册工作的重要内容。¾申报量不断增加。其中，处方变更及制备工艺变更的比例较高。提升产品质量药品放大生产中发现问题相关注册法规的出台3制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更制剂生产工艺变更情况变更生产设备变更生产工艺条件变更药品生产过程质量控制

2、方法及限度关联变更4¾现状不同国家或地区对补充申请注册管理和技术要求存在差异国内缺乏明确的技术指导¾重点介绍处方及工艺变更研究的基本思路变更的技术分类需要进行的研究工作研究中一些需要关注的问题¾希望尽可能提供有益的参考和帮助。5制剂处方及工艺变更研究的总体思路变更对药品的影响程度∆处方中涉及的辅料①是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？P非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等P释药控制性辅料：R缓释材料种类或用量变更R调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更R经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更]特点影响药物释放行为很可能影响人体生物利用度6②辅料的性质P辅料是否可能影响产品在

3、胃肠道排空,或体内的吸收，如表面活性剂P关注辅料性质（HPMCK4M——HPMCE4M）∆是否涉及生产工艺关键环节或重要参数P乳剂生产重要过程R乳化过程对控制粒度等重要R原料药加入顺序P真溶液生产重要过程W原料药加入顺序7制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。8药物的生物学性质对评价制

4、剂变更对体内吸收速度与程度的影响有帮助①药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗窗情况对于治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。②药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收9③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况药物如为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式——处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显著波动——需要进行全面的研究10制剂处方变更R变更辅料用量R变更辅料种类R变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效性的影响Ⅱ类变更证明变更对产品品质不产

5、生影响Ⅲ类变更证明对产品品质不产生负面影响11变更前变更后药物500g500g乙基纤维素60g45g羟丙基甲基纤维素270g200g填充剂180g235g黏合剂10g10g硬脂酸镁3g5g乙醇适量55ml包衣液（欧巴代）30g30g体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。但人体试验结果显示，前者BA仅有60-70%。12较显著变化大通过系列的研究工作证明变更对产品技术分类变品质没有产生负面影响更（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要生物学研究工作等）中限定条件的变化度通过相应的研究工作证明变更对产品品变质不产生影响更（一般通过药学研究工作）微

6、限定条件的微小变化小凭借经验、药学方面研究工作可以证明变对产品品质基本不产生影响更13Ⅱa限定条件的变化类a一般通过相应的药学研究工作证明变变更对产品品质不产生影响更a不需要进行体内研究哪些具体变更情况属于Ⅱ类变更？需满足哪些限定条件（前提条件）？研究工作内容及研究工作的重点？14Ⅱ类变更:变更辅料用量①G具体变更情况1普通固体制剂a崩解剂：淀粉±6%(w/w),其他为±2%(w/w)a包衣液：组成不变,±2%(w/w)a润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5%(w/w),其他±2%(w/w)a助流剂：滑石粉±2%(w/w),其他±0.2%(w/w)a片剂填充剂：±10%(w/w

7、);对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5%(w/w)a制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有15Ⅱ类变更:变更辅料用量②改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更±10%(w/w)a删除或降低着色剂用量需要注意的问题：a辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂—原理论片重，颗粒剂—原每袋理论重量……a辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10