化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑

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1、20120614化药药物评价>>化药质量控制化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑林焕冰唐年忠许庆锐⑴许真玉[2]化药药学二部普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一，口服固体制剂的处方工艺变更一般包括：①变更处方屮已有药用要求的辅料，包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类等；②生产工艺变更，包描变更生产设备，变更生产工艺，变更生产过程质量控制方法及限度等。口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。本文对普通口服固体制剂处方工艺变更药学

2、研究思路进行了梳理。本文所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂，不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固休制剂。针对此类变更所进行的研究工作，建议从整体上关注以下儿点：①立题合理性问题；②明确变更内容和变更原因，评估变更程度并进行相应的变更风险分析；③研究验证变更对药品质量可控性、安全有效性的影响。一、立题合理性分析1、安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控，是所有•药物研究都必须围绕的核心，因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估，为变更研究捉供基础。对于安全性存在问题和有效性不确切的品种（

3、如多组分生化制剂、中西纱复方口服制剂等），应根据产品的上市背景信息和临床应用情况，对其安全性、冇效性进行全面评佔。2、剂型和规格合理性分析剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求，需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。二、变更程度及风险分析《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》屮将变更划分为I、II、山类变更。对于每一具体品种，应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效

4、性的影响程度，对变更的类别进行分析，并初步确定应进行的研究内容。此外，处方工艺变更町能引发质量标准变更，或者伴随药品包装材料的变更等，因此应关注关联变更，并按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作,研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。三、变更研究变更研究的内容一般包括：①原辅料的分析；②处方变更研究，包括处方分析和处方筛选；③生产工艺变更研究，包括工艺参数优选和工艺验证；④全面的质量研究，特别关注杂质研究和溶出度研究。⑤稳定性研究。1、原辅料（1）原料药对于口服固体制剂，原料药的粒度、晶型可能与

5、跖物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效有关，需重点关注与之相关的理化性质，包括溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类情况等，并结合处方工艺变更情况，分析这些性质对处方工艺研究的影响。（2）辅料重点关注种类和用量有变更的辅料。对于新增辅料，应关注主成分与辅料的相容性。原辅料相容性试验口丁以参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》进行,也可结合有关物质研究、稳定性研究等一并评价主成分与新增辅料的相容性。辅料应有合法来源。2、处方变更研究处方变更应提供处方筛选研究资料。

6、处方筛选研究应根据变更的原因，结合原研制剂产品说明书中的处方信息、原料药特点（理化性质、生物学性质、药代动力学性质等）、重要质控指标（有关物质、溶出度等）的对比研究等进行，研究中应重点关注种类和用量有变化的辅料。在处方筛选研究的对比研究屮，建议以原研制剂为参比制剂，变更后的产品应既能够解决原处方产品存在的问题，也耍保证变更后的产品质量与原研制剂相当。如某产品处方变更的原因为原处方产品在生产过程中裂片现象严重，则经过处方筛选研究确定的变更后的处方，既要解决生产过程屮的裂片现象，也要通过与原研制剂的对比研究，来保证

7、产品质量不低于原研制剂。处方筛选研究需耍关注原料药特点，对于多晶型药物，需考虑晶型的稳定性及是否需要进行晶型的控制；对于湿稳定性不好的药物，应考虑采取必要的保证稳定性的措施，如采用干法制粒或直接压片等生产工艺，并结合工艺特点进行针对性的处方筛选；对同时中报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计捉供依据。处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性和考察项A的合理性，如考察项目是否包含溶出度、有关物质、含量均匀度（小规格制剂）等。此外，对于处方屮的一些特殊辅料，即便此次处方工艺变更并未涉

8、及，也应一并关注其使用的合理性和用量的安全性。3、工艺变更的研究与验证应结合变更原因和变更情况进行相应的工艺研究工作，关注原辅料、中间体的质量控制情况，关键步骤及其工艺参数的确定依据，变更后生产工艺的合理性和可放大性等。如，仅为湿法制粒参数进行调整，则重点针对制粒步骤进行研究;如由湿法制粒工艺变更为粉末直接压片，则应对可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方而发生变化的关键项目